大面积烧伤患者围手术期麻醉用药的研究进展_孙雨.pdf

感染、炎症、修复 2022 年 12 月第 23 卷 第 4 期.233.大面积烧伤患者围手术期麻醉用药的研究进展孙 雨1,2（综述）李萌萌1（审校）（1.解放军总医院第四医学中心麻醉科，北京 100048；2.山西医科大学麻醉学系，山西 太原 030000）【摘要】大面积烧伤是一种涉及全身的严重创伤。大面积烧伤后机体发生复杂的病理生理学变化，如严重的氧化应激和高代谢反应等，给围术期麻醉用药带来挑战。本文对大面积烧伤患者病理生理学改变及围术期麻醉用药的相关研究进展进行了综述。关键词：烧伤 麻醉 脓毒症 肌肉松弛药 镇静 镇痛中图分类号：R614；R644 文献标识码：A大面积烧伤患者机体会发生复杂的病理生理学变化，如严重的氧化应激，全身炎性反应及持续高代谢，随之而来的器官功能障碍和脓毒症是患者死亡的主要原因1。这些变化对患者围手术期麻醉药物的药代动力学及药效学均产生影响2。为提高大面积烧伤患者的救治水平，给予最优的围手术期管理，本文就国内外围手术期麻醉用药的相关研究进展综述如下。1 大面积烧伤后病理生理学改变1.1 大面积烧伤引起应激反应 大面积烧伤激活下丘脑-脑垂体系统、蓝斑-交感-肾上腺髓质系统以及肾素-血管紧张素系统等各种神经内分泌系统，改变了机体内分泌激素的水平。下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的兴奋刺激糖皮质激素的分泌，增强机体代偿能力，以适应创伤后炎症反应和全身性水肿的病理生理变化。蓝斑-交感-肾上腺髓质系统的激活上调儿茶酚胺水平，使心率增快、心脑血管扩张、心排血量（CO）增加。严重烧伤创面在遭受细菌侵袭后，会产生炎性“瀑布效应”，大量炎症介质释放，炎症反应的加重致免疫功能失衡，引起组织屏障破坏和脏器功能损害，增加了全身性感染和严重器官衰竭的风险，患者病死率亦会显著增加3。1.2 大面积烧伤引起高代谢反应 大面积烧伤后机体处于高代谢状态，器官和组织的血流量增加4。严重烧伤后 48 h 内，机体组织受到损伤的同时，还伴有严重的炎症反应和毛细血管渗漏，导致血浆外渗和组织水肿。适当的容量复苏后，CO 及肾、肝血流量仍会降低，导致肾脏和肝脏对药物的清除率下降；严重烧伤 48 h 后，高代谢期开始，儿茶酚胺、糖皮质激素释放增加，CO 增加，流向肾脏和肝脏的血流量增加，肾脏血流量和肾小球滤过率随之增加，依赖肝肾代谢药物的清除率增加，用药剂量亦需要增加5-6。1.3 大面积烧伤后脓毒症 大面积烧伤导致皮肤严重损伤。皮肤是人体最大的器官，皮肤这一自然屏障被破坏后，机体抗感染能力下降7，加之免疫功能减退和全身高代谢反应，使烧伤患者发生脓毒症的风险增加8；进一步发展则出现全身炎性反应综合征和多器官功能衰竭，尤其是重度烧伤患者更容易发生9。因此，烧伤患者脓毒症早诊断、早干预、早治疗至关重要。由于重度烧伤的高代谢性质及细菌或其他毒素对全身的广泛影响，机体变化与全身性炎症反应综合征难以鉴别，烧伤患者脓毒症的早期临床诊断较困难8,10，常需要微生物培养，且在 24 48 h 内无法获得结果。有研究表明，20%30%的脓毒症患者血细菌培养呈现假阴性结果11。由于直接或间接感染均可刺激机体分泌大量降钙素原（PCT）入血，所以在烧伤早期，血清 PCT 水平可作为诊断烧伤脓毒症的生物标志物12。脓毒症发生后 2 4 h，PCT 明显增加，24 48 h 达到峰值。感染被控制后，PCT 水平每 1.0 1.5 d（半衰期）下降 50%13。PCT 用于脓毒症的诊断，其水平变化与脓毒症严重程度具有良好相关性11。脓毒症患者血清炎性因子，如肿瘤坏死因子-（TNF-）、白细胞介素-10（IL-10）水平的增高对临床烧伤患者诊断、治疗和病情监测具有重要意义14。白细胞计数和反应蛋白虽然是感染性疾病较好的临床判断指标，但在脓毒症诊断中无特异性15。合并脓毒症的大面积烧伤患者，血清中高迁移率族蛋白 B1（HMGB-1）和 TNF-均异常升高。HMGB-1 作为一种炎症介质，在急性创伤、创面修复、脓毒症中具有较强特异性16。1.4 大面积烧伤后多器官功能障碍综合征（MODS）大面积烧伤患者血管通透性增加、微血栓形成、组织灌注不足、大量炎症因子释放及内毒素作用等因素均会导致 MODS 的发生16。MODS 是严重烧伤患者死亡的主要原因，在脓毒症和感染性休克患者中更为常见。DOI:10.3969/j.issn.1672-8521.2022.04.013综 述基金项目：国家自然科学基金资助项目(81272030)；吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金资助项目(320.6750.13220)通信作者：李萌萌，主任医师（E-mail:)Infect Inflamm Rep,Vol.23,No.4,Dec.2022.234.2 烧伤患者围手术期肌肉松弛药（肌松药）的相关研究2.1 烧伤后机体药代动力学改变 烧伤后患者基础代谢率增高，机体处于高代谢状态，肝、肾血流量增加，药物清除率增加，肌松药代谢加快5。但也有研究表明，不同烧伤程度患者对肌松药的代谢率有差异，轻度或中度烧伤患者代谢消除时间明显缩短，而重度烧伤患者代谢时间则会延长，考虑与肝肾功能受损相关17。2.2 烧伤后患者骨骼肌烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）密度改变 正常成人肌肉中，nAChRs 存在于神经肌肉接头交界区，被认为是“成熟”受体。但肌肉细胞核中亦存在未成熟型 nAChRs 基因，只要有肌肉活动或骨骼肌受到神经支配，这些基因就不会指导未成熟型受体合成。但在大面积烧伤后，神经损伤和长期制动使骨骼肌失去神经支配，未成熟 nAChRs 合成增加，因此，需要更多肌松药与之结合，来阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱的作用，使肌肉松弛，满足手术需要18-19，这也是烧伤患者围术期肌松药用量加大的原因。2.3 肌松药在大面积烧伤患者中的临床应用研究 按作用方式不同，肌松药可分为去极化肌松药（DMR）和非去极化肌松药（NDMR）。NDMR（如罗库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等）竞争性结合 nAChRs，使 nAChRs 与乙酰胆碱结合减少，终板膜无法处于去极化状态，从而达到肌肉松弛的效果。DMR（如琥珀胆碱）结合终板膜上 nAChRs，使细胞一直处于去极化状态，降低 nAChRs 与乙酰胆碱酯酶结合的敏感性，其作用类似于激动剂20。对烧伤患者而言，使用琥珀胆碱发生高钾血症风险较大，易致心搏骤停。更有研究提出，应避免患者在烧伤后 48 h 内使用琥珀胆碱21。因为，琥珀胆碱去极化过程中增大骨骼肌膜对钾离子的通透性，是导致高钾血症的主要原因22，临床中一般使用NDMR。大面积烧伤患者常需多次经历削痂植皮手术，患者在经历全身麻醉手术时，NDMR 用量显著高于其他手术，且起效时间延长，作用时间缩短。陈晶23在对 80 例烧伤面积超过 50%TBSA 患者进行的研究发中现，第 1 次削痂植皮术中，NDMR 用量与普通手术相比无差异；但多次手术后，其 NDMR 用量显著增高。罗靖等17研究指出，不同程度烧伤患者药物反应不同，与轻中度烧伤患者相比，重度烧伤患者肌松药的作用时间明显延长，其肌肉松弛恢复指数、95%恢复时间较轻度或中度烧伤患者明显延长。可见，不同肌松药以及不同烧伤程度患者的药代动力学及药效均有差异。这可能与重度烧伤患者因酸碱平衡紊乱、低蛋白血症影响肝肾功能，导致药物代谢半衰期延长有关。但也有研究建议，严重烧伤患者使用罗库溴铵时应适当增加麻醉诱导剂量至 1.2 1.5 mg/kg 24；而维库溴铵的使用与烧伤程度相关性少见报道。另外，阿曲库铵主要通过霍夫曼消除代谢，经肾脏排出，其作用时间不受肝肾功能影响。但烧伤患者术中使用需增加用量，以达到肌肉松弛作用，机制有待进一步研究22。3 烧伤患者围手术期镇静药物的相关研究严重烧伤患者组织损伤，伴有炎症反应和毛细血管渗漏，血容量骤降，微循环严重缺血，炎症因子释放，进一步加重血管功能紊乱和微循环缺血，血流动力学改变，称为烧伤后休克期25。低血容量诱发微循环功能障碍，可致弥散性血管内凝血，多种促凝因子的释放使机体处于高凝状态。血清内皮素是较强的缩血管物质，其水平升高是血管内皮损伤的标志。研究证明，大面积烧伤后，儿茶酚胺及内皮素释放增加，机体处于高凝状态；麻醉镇静药物丙泊酚可抑制内皮素释放，减轻血液高凝，减少血栓形成26。烧伤后的全身炎症反应还可导致严重肾损伤，血浆中 TNF-升高；围术期丙泊酚的使用可抑制 TNF-释放，减轻肾损伤；另外，大面积烧伤后高代谢状态亦可使丙泊酚在机体的分布容积和清除速率增加，需要更大剂量才能满足相应的麻醉效果27。吸入性麻醉药物七氟烷与丙泊酚相比，具有更强的抑制促炎细胞因子 TNF-和 IL-6 释放的作用，可显著缓解大面积烧伤患者围手术期炎性反应28。麻醉镇静药物依托咪酯脂溶性强，可轻松通过细胞膜，在大面积烧伤患者高代谢状态和血浆白蛋白含量降低时，游离依托咪酯增加，药效持续时间延长，因此，围手术期依托咪酯用药量应适当减少，以减轻不良反应29。近年来临床广泛应用的右美托咪定，是一种高选择性 2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静、强化阿片类药物镇痛的作用，可抑制 MLCK/p-MLC 信号通路，产生抗炎作用，增强紧密连接复合物的表达，减轻烧伤诱导的肠道屏障损伤30。对于大面积烧伤患者，应用右美托咪定可降低术后恶心、呕吐及躁动等不良反应31，减轻重度烧伤患者术后谵妄的发生32。有研究报道，大面积烧伤患者的低氧血症和肺组织炎细胞浸润，早期即可出现严重的肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等；早期使用右美托咪定可减轻炎性反应，对烧伤患者具有一定的肺保护作用33。4 烧伤患者围手术期镇痛药物的相关研究大面积烧伤患者要经历多次清创、植皮等手术治疗，疼痛性质和复杂程度均较高，为烧伤患者的镇痛带来了挑战34。细胞色素酶 P450（CYP）是肝脏代谢的主要酶系，严重烧伤后机体呈高代谢状态，CYP 代谢通路上调，阿片类药物及其他药物的生物转化动力学受到影响，药物代谢加快，清除率增加35。重度烧伤患者的组织破坏和细胞因子介导的炎症反应均使机体出现肝脏药物代谢酶活性增加、肾小球滤过率增加等一系列改变，麻醉性镇痛药物尤其是阿片类药物在肝脏代谢和肾脏排泄速率增快，药物消除速率加快，表现为镇痛药物用量的增多36。综上所述，大面积烧伤患者围手术期麻醉用药的药代动力学及药效学均有所改变，不同烧伤程度及麻醉药物对其影响亦不同，与烧伤后机体处于炎性反应、高代谢状态及机体内环境等诸多因素相关，机制有待进一步研究。感染、炎症、修复 2022 年 12 月第 23 卷 第 4 期.235.参 考 文 献1 Moreira E,Burghi G,Manzanares W.Metabolismo y terapia nutricional en el paciente quemado crtico:una revisin actualizadaJ.Med Intens,2018,42(5):306-316.2 He QL,Gao SW,Qin Y,et al.Gastrointestinal dysfunction is associated with mortality in severe burn patients:a 10-year retrospective observational study from South ChinaJ.Mil Med Res,2022,9(1):49.3 刘琰,王际壮.烧伤应激反应及其调控策略J.中华烧伤杂志,2021,37(2):126-130.4 原博,刘琰.严重烧伤后高代谢反应及其应对策略J.中华损伤与修复杂志(电子版),2021,16(4):343-348.5 Hew JJ,Parungao RJ,Shi H,et al.Mouse models in burns research:characterisation of the hypermetabolic response to burn injuryJ.Burns,2020,46(3):663-674.6 Wang ZE,Z