从中医阴阳学说论巨噬细胞极化在动脉粥样硬化中的作用_刁雅静.pdf

基金项目：第七批全国老中医药专家学术经验继承工作项目（国中医药办人教函 号）；山东省中医药科技项目面上项目（）作者简介：刁雅静（.），女，博士研究生在读，主治医师，研究方向：中医治疗心血管系统疾病，：.通信作者：冼绍祥，（.），男，博士，主任医师，博士研究生导师，研究方向：中医治疗心血管系统疾病，：.从中医阴阳学说论巨噬细胞极化在动脉粥样硬化中的作用刁雅静，冼绍祥（广州中医药大学第一临床医学院，广州，；山东第一医科大学第一附属医院中医科，济南，；广州中医药大学第一附属医院，广州，）摘要 巨噬细胞根据机体所在微环境的不同可极化为不同状态，主要可分为 型和 型 类。二者在动脉粥样硬化进程的不同阶段各自占据不同的优势从而产生相互作用，其与中医阴阳理论中的阴阳相互对立制约、相互消长平衡、相互转化有着相似的内涵。从中医阴阳学说探讨巨噬细胞极化在动脉粥样硬化中的作用，提出在动脉粥样硬化发展的不同阶段调节 型巨噬细胞和 型巨噬细胞之间的平衡的观点。当 型巨噬细胞效应过强时，可治以清热解毒，方选黄连解毒汤等；当 型巨噬细胞效应过强时，可治以益气温阳、活血化瘀、祛痰化浊，方选桂枝汤、四君子汤、血府逐瘀汤、二陈汤等。关键词 动脉粥样硬化；巨噬细胞极化；阴阳理论；阴阳平衡；清热解毒；益气温阳；活血化瘀；祛痰化浊 ，（，；，；，），；中图分类号：文献标识码：目前，动脉粥样硬化（，）被公认为是一种慢性炎性疾病，而巨噬细胞在 斑块发生发展的过程中发挥了重要作用。巨噬细胞具有异质性和多样性的特点，其可随外周微环境极化成不同的表型。巨噬细胞在 病变中主要有 种表型，即 型巨噬细胞和 型巨噬细胞。研究发现，在稳定斑块内以 型巨噬细胞为主，后者通过促进纤维增殖阻止斑块破溃；不稳定斑块内以 型巨噬细胞为主，后者分泌炎症介质和金属基质蛋白酶，使纤维帽变薄易破溃。因此，巨噬细胞极化方向对于粥样斑块的稳定性极为重要。如何调控巨噬细胞极化方向进而防治 已成为心脑血管领域的关注热点。中医药是一个巨大的宝库，阴阳学说是中医学阐明人体生理功能和病理变化的重要组成部分。巨噬细胞极化的 种亚型、巨噬细胞在 中的作用与阴阳的对立制约、相互转化关系相似。因此从阴阳理论探讨巨噬细胞极化在 中的作用对于指导临床治疗 具有重要意义。世界中医药 年 月第 卷第 期 阴阳学说概述阴阳学说是中医学的基石，是阐明人体生理功能和病理变化的基础。阴阳的最初涵义是日光的向背，向日为阳，背日为阴，后引申为自然界 种对立和相互消长的物质势力，同一事物内部相互对立又相互关联的事物属性。阴阳的对立统一形成了宇宙万物，包括人体的发生、发展和变化。正如黄帝内经素问阴阳应象大论中所说：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也。”阴阳之间通过消长运动相互制约，实现动态平衡，且在适当的条件下相互转化。阴阳失衡可导致疾病的产生，黄帝内经素问阴阳应象大论中说：“阴胜则阳病，阳胜则阴病。”因此调节阴阳平衡是中医学辨证论治的首要纲领。巨噬细胞极化巨噬细胞来源于骨髓干细胞，其首先在巨噬细胞集落刺激因子（，）作用下转化为单核细胞，后者作为巨噬细胞的前体分布于血液循环，然后经毛细血管迁移到组织器官，最终分化为成熟的巨噬细胞。巨噬细胞是机体重要的免疫细胞，是机体固有免疫的重要参与者，其可随所在器官微环境和生理病理条件极化成不同的表型。依据不同的激活方式，巨噬细胞可分为 型和 型，分别被称为经典激活巨噬细胞（，）和选择性激活巨噬细胞（，）。型具有促炎作用，可由脂多糖（，）或干扰素（，）刺激产生，释放促炎细胞因子，促进炎症的发生发展。型具有抗炎和免疫调节作用，可由白细胞介素（，）或 刺激生成，产生抗炎细胞因子，有利于炎症消退和组织修复。在炎症早期，型占主导地位，有助于清除病原微生物，但 过多则会导致炎症反应过度，加重机体损伤，此时 型巨噬细胞则会逐渐增多，促进细胞增殖，抑制炎症反应，修复损伤部位。调节巨噬细胞极化状态被认为是有前景的治疗炎症疾病的新策略。阴阳理论与巨噬细胞极化促炎的 型和抗炎的 型巨噬细胞具有相互对立制约的属性。研究表明，巨噬细胞在不同疾病中分别扮演了对立的角色。如在肿瘤疾病进程中，型巨噬细胞的吞噬功能有利于抑制肿瘤的进展、转移，而 型巨噬细胞则可能促进肿瘤的转移，体现了阴阳的对立关系。此外，巨噬细胞在特定生理病理条件下可相互转化。有研究发现，在结核分枝杆菌感染进程中，在结核肉芽肿的体外模型上 型巨噬细胞可逐渐向 型巨噬细胞转化。细菌侵入机体后，初期巨噬细胞向 型分化，分泌、等炎症介质以消灭病菌，从而促进适应性免疫反应；而后巨噬细胞则逐渐转化成 型或者发生凋亡，从而保护宿主避免炎症瀑布损伤，促进损伤修复。这体现了阴阳的对立与相互转化。由上可以看出，巨噬细胞具有类似阴阳的对立统一的关系，二者相互对立，相互依存，且可相互转化。因此，我们认为、型巨噬细胞可被认为是巨噬细胞的阴阳 种类型。机体的 巨噬细胞在动态平衡中实现内环境稳态。比例失衡类似于阴阳的失衡，可导致许多炎性疾病的发生发展。研究表明，巨噬细胞极化动态变化参与多种疾病的发生发展，如糖尿病、脑卒中、肥胖、肿瘤、炎症性肠病、牙周炎等。采用药物或其他干预手段调节 的失衡，实现其相对平衡，即“阴平阳秘”，则有助于疾病的向愈。需要注意的是，阴阳的关系是对立统一的，若因 型巨噬细胞过强则一味地抑制 或激活，或因 型巨噬细胞占比过度则一味地激活 或抑制，则会从一个极端走向另一个极端，矫枉过正，非但不会利于疾病的恢复，反而可能加重病情的进展或诱发其他疾病。巨噬细胞极化与 在 中，和 巨噬细胞同时存在。清道夫受体（，）在 型巨噬细胞表面高表达，可介导细胞吞噬变性的脂蛋白如氧化低密度脂蛋白，促进泡沫细胞的形成。型巨噬细胞还可产生活性氧导致脂蛋白氧化和细胞毒性反应，促使平滑肌细胞增殖并释放血管活性成分如一氧化氮、内皮素、花生四烯酸等，从而增强病灶内的炎症反应，加剧斑块的不稳定性，进一步促进 的发展。型巨噬细胞可诱导 型免疫应答，在免疫应答过程中引起、等基因表达上调，导致 和转化生长因子（，）等抑炎因子增加，抑制炎症细胞的募集，从而清除坏死产物，促进胆固醇外流，阻碍巨噬细胞泡沫化，具有抗 发生和发展的作用。这体现了阴阳的对立制约关系。、巨噬细胞在斑块的不同位置所占比例不同。有研究表明，和 种类型的巨噬细胞 ，等量分布在纤维帽区域，二者在数量上的增加可导致 斑块的进展。型巨噬细胞在动脉斑块易于破裂的肩区占优势，而 型巨噬细胞主要在动脉外膜被检测到。另有研究揭示，型巨噬细胞可在脂质核心以外更稳定的斑块区域被发现。、巨噬细胞亚型在不同时期斑块中所占的比例亦不同，在很大程度上决定了炎症的发展方向，斑块内脂质水平以及斑块的稳定性。有研究表明，早期 病灶中以 型巨噬细胞为主，可分泌较多的精氨酸酶（，），有利于稳定斑块及组织修复，逆转病情的发展；而晚期 则以 型巨噬细胞占优势，其分泌以 为主，可加剧炎症反应，增加斑块破裂的可能性。有研究表明，冠心病不稳定型心绞痛及心肌梗死患者的不良预后可能与 型巨噬细胞分泌的 等特征性炎症介质明显升高有关。另有研究提示，型巨噬细胞存在于早期 病变中，并且随着斑块发展逐渐增多；而在 消退过程中，巨噬细胞比例显著增加。如上体现了阴阳的动态消长过程。的发生发展是一个炎症反应的过程，是促炎和抗炎 种力量不断对立消长又取得平衡的过程。和 型巨噬细胞作为促炎和抗炎的代表力量，类似于中医学中对立统一的阴阳范畴。炎症反应是一把双刃剑，在 的起始阶段，型巨噬细胞主导的促炎反应有利于机体清除过多的脂肪和胆固醇；而随着 的进展，型巨噬细胞参与的促炎反应过度，型巨噬细胞随之增加以减轻炎症反应并促进组织修复。、型巨噬细胞可根据组织微环境的变化而互相转化，在一定阶段取得相对平衡以维持斑块的稳定。这类似于阴阳的消长平衡。在组织微环境各种因素的影响下，的平衡被打破，可导致动脉斑块出现截然相反的结局。若组织微环境影响炎症介质增强，即 巨噬细胞占据主导，动脉斑块可能进展，最终导致斑块破裂；若组织微环境影响抗炎因子增强，即 型巨噬细胞占据优势，动脉斑块可能消退。因此，阐明巨噬细胞极化的调节机制，然后针对不同阶段的 斑块采取措施调控巨噬细胞的极化方向，将有利于动脉斑块的逆转和消退。故以中医阴阳理论为指导调节 巨噬细胞极化方向对于防治 具有重要的意义。的中医学认识中医经典理论中无“”之名，但依据 的症状、体征及发生部位，可将其归于“头痛”“中风”“眩晕”“痴呆”“脉痹”“真心痛”“胸痹”等范畴。目前中医界对于 的病因病机尚无完全统一观点，但本虚标实为公认的基本病机，即气血阴阳虚损为本，痰湿、瘀血、热毒、寒凝、风邪为标。黄帝内经素问阴阳应象大论曰：“年四十而阴气自半也，起居衰矣。”随着年龄的增长，人体的精气逐渐亏虚。医林改错曰：“元气既虚，必不能达于脉管，血管无气，必停留而瘀。”黄帝内经曰：“阳化气，阴成形。”气虚则推动无力，阴成形则相对过度，痰饮、瘀血内停，并与脉络相搏结，着而不去，终成斑块；饮食不节，嗜食肥甘厚味，或情志不遂，肝郁气滞，脾胃受损，脾胃运化失司，水湿津液停滞，聚而生痰，痰阻脉络，久之可致本病。景岳全书痰瘀曰：“痰即人之津液，无非水谷之所化，此痰亦既化之物，而非不化之属也，但化得其正，则形体强，营卫充，而痰涎本皆血气；若化失其正，则脏腑病，津液败，而血气即成痰涎。”正常人体阴阳平衡，阳化气充足，阴成形适度，“形气相得谓之神”，如此则人体形神兼备，阴平阳秘。治疗上，补虚泻实是 的根本治则。无论健脾、补肾抑或调肝等，大多从补气、调气角度立本，且采用活血化瘀、清热解毒、化痰消浊或软坚散结、祛风通络等法时多兼顾补气温阳或滋阴养血。因此调整气血阴阳平衡是中医治疗 的根本。以阴阳理论指导 的治疗.辨微观阴阳，精准治疗黄帝内经素问至真要大论 曰：“谨察阴阳所在而调之，以平为期。”调节阴阳平衡是中医治疗疾病的根本原则。调节 进程中 巨噬细胞的平衡是治疗和稳定 的关键靶点。从阴阳的属性看，凡是具有推动、温煦、兴奋等作用的功能为阳，而具有凝聚、滋润、抑制等作用的功能属于阴。有学者认为，由于 型巨噬细胞具有促炎作用，倾向于阳之属性；而 型巨噬细胞具有抑制炎症和组织修复的作用，故倾向于阴之属性。由此说明，上述论述具有一定的参考意义。在 的某一阶段，如斑块不稳定期或破裂期，巨噬细胞表型过度表达时，提示促炎反应激烈。从中医学角度分析，可以认为是“阳化气”过度，此时可微观辨证为阳亢、热毒，临床可采用黄连解毒汤等清热解毒；当 型巨噬细胞表型占优势时，提示抑炎反应亢进，纤维组织增生过度，中医认为“阴成形”过多，此时可微观辨证为阴盛寒凝、痰湿、气虚、血瘀，临床可采用桂枝汤、二陈汤、血府逐瘀汤、四君子汤等温阳化痰、益气活血治疗。但、巨噬细胞均始终存在于 进程中，即促炎和抑世界中医药 年 月第 卷第 期炎 种效应同时存在，在临床治疗过程中应时时注意平衡阴阳理念，在清热解毒的同时也应注意固护阳气，在温阳益气活血化痰的同时还要重视滋阴养血，如此则“阴平阳秘，精神乃治”。需要说明的是，、巨噬细胞孰阴孰阳并不是一成不变的，二者的关系类似于阴阳学说的阴中有阳，阳中有阴，将其归于阴阳范畴的临床意义在于指导我们以辨证的观点看待各种疾病病理过程中的、巨噬细胞的消长，治疗时需要平调阴阳，不可顾此失彼。.辨证论治伤寒论说：“观其脉证，知犯何逆，随证治之。”辨证论治是中医学的核心理念。这一理念应贯穿于 治疗的始终。“证”是一个动态的概念，是疾病过程中某一阶段临床表现的综合特点。从前述巨噬细胞在 的作用来看，在 的进程中，在不同阶段呈动态演变。在此，即是微观的“证”，因而用药应视不同阶段 的失衡情况而给予针对性的施治。作为一种炎症性疾病，在其发展进程中促炎和抑炎反应同时存在，且一直存在。在斑块形成早期，脂质沉积损伤内皮，“阴成形”过度，“阳化气”不足，应着力调整巨噬细胞所在微环境的稳态，此时促进 的活化有利于减轻脂质沉积对内膜的损伤，中医辨证治疗可扶阳抑阴。在斑块形成期，、均处于活跃层面，且二者相对稳定，中医辨证治疗应阴阳