基于阴阳与基因调控关系辨治胃黏膜上皮内瘤变_单葳葳.pdf

天 津 中 医 药 大 学 学 报Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine第 42 卷第 1 期2023 年 2 月Vol42No1Feb2023 临床经验 摘要：胃黏膜上皮内瘤变是胃癌前病变，具有发展为胃癌的危险。阳主动，阴主静，文章基于阴阳理论，衷中参西，微观辨证与宏观辨证结合，以阴阳消长失调和基因调控紊乱的关系为出发点，认为胃黏膜上皮内瘤变发生时胃黏膜细胞凋亡周期紊乱和细胞异常增殖分化是阴阳消长失衡在细胞基因调控水平上的体现，进而探讨胃黏膜上皮内瘤变的病因病机以及辨证论治过程，为中医药治疗胃黏膜上皮内瘤变提供更多的理论依据，丰富治疗该病的临床手段。关键词：胃黏膜上皮内瘤变；癌前病变；阴阳理论；基因调控中图分类号：R573文献标志码：A文章编号：16739043（2023）010044-05基于阴阳与基因调控关系辨治胃黏膜上皮内瘤变*单葳葳1，孙志文1，2，谢晶日2，李明2（1.黑龙江中医药大学，哈尔滨150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院肝脾胃病科，哈尔滨150040）*基金项目：国家中医药管理局全国名老中医药专家传承工作室建设项目国中医药人教函（2016）42 号；国家自然科学基金项目（81473632）；黑龙江省博士后资助经费项目（LBH-Z20194）。作者简介：单葳葳（1990-），女，博士研究生在读，主要从事中医药治疗肝脾胃病研究。通讯作者：孙志文，E-mail：。引用格式：单葳葳，孙志文，谢晶日，等.基于阴阳与基因调控关系辨治胃黏膜上皮内瘤变J.天津中医药大学学报，2023，42(1)：44-48.DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2023.01.09胃癌是中国高发消化道肿瘤之一，发病率和病死率高居恶性肿瘤第 2 位。根据胃癌 Correa 演变模式，胃黏膜异型增生与胃癌发生联系密切，是胃癌发生的高风险因素，被称为“癌前疾病”。胃癌前病变属于病理概念，包括胃黏膜萎缩、肠上皮化生、胃黏膜上皮内瘤变等1，是胃癌发生的前期阶段，其中胃黏膜上皮内瘤变2-3是胃黏膜细胞形态和组织结构存在不典型性，即胃黏膜异型增生，是胃腺体的肿瘤前病理改变，其组织学特征包括上皮非典型性、异常分化、黏膜结构紊乱等。目前临床治疗胃黏膜上皮内瘤变尚无明确治疗方式2-4，以随访、根除幽门螺杆菌、内镜下黏膜切除术和内镜下黏膜剥离术为主要措施5。幽门螺杆菌感染是胃癌发生的独立危险因素，但幽门螺杆菌根除疗法对于阻断 Correa 胃癌模式具有不可逆节点的特性，错过一定时间节点则无法阻断胃癌发生，且幽门螺杆菌再感染及抗生素耐药性常导致幽门螺杆菌根除治疗失败6。内镜下黏膜切除术和内镜下黏膜剥离术是目前治疗本病的主要有效措施，但具有术后迟发性穿孔及复发可能性7。根据其症状特点，中医将其归类于“胃痛”“痞满”“癥瘕”“积证”等。灵枢 曰：“胃病者腹胀，胃脘当心而痛。”“饮食不下，膈塞不通，邪在胃脘。”难经 亦提出五脏之积。现代中医药专家亦有深入研究，并形成了中医诊疗共识意见8，提出胃癌前病变以气阴两虚、气滞血瘀、湿热内阻多见。1 项 Meta 分析研究表明中医药较常规西药治疗在临床疗效、胃镜和病理疗效方面均具有一定优势9。易经 有云：“一阴一阳之谓道，偏阴偏阳之谓疾。”素问 亦曰：“谨察阴阳所在而调之，以平为期。”“令其调达而致和平。”“阴平阳秘”是治疗疾病和修订养生方案的最终目标，“守中贵和”是中医治疗胃黏膜上皮内瘤变的基本原则。阴阳平衡乃为和，阴阳失衡乃为疾，阴阳分离乃为绝，所以笔者认为人体阴阳失衡亦可导致细胞基因调控紊乱，进而导致胃黏膜细胞凋亡周期紊乱和细胞增殖分化异常，最终形成胃黏膜上皮内瘤变。44天 津 中 医 药 大 学 学 报Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine第 42 卷第 1 期2023 年 2 月Vol42No1Feb20231基于阴阳与基因调控关系阐释胃黏膜上皮内瘤变的形成1.1阴阳失衡与基因调控紊乱原癌基因家族与抑癌基因家族协调细胞增殖分化与凋亡的过程，两者的动态平衡发挥着重要的基因调控作用，共同维持胃黏膜环境的稳态平衡。现代研究认为，胃黏膜上皮内瘤变的形成源于细胞增殖分化以及生存周期调控的紊乱，导致细胞基因突变形成胃黏膜的瘤变10-11。亦有实验研究表明，胃黏膜上皮内瘤变发生时胃黏膜上皮细胞极不稳定，具有促进细胞异常增殖分化、延长细胞生存时间作用的基因核细胞因子-B（NF-B）、环氧合酶-2（COX-2）、蛋白激酶 B（Akt）、P-糖蛋白（P-gp）、B 淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）呈现高表达，而具有促进细胞凋亡的肿瘤抑制基因P53、P16、轴蛋白（Axin）、结肠腺瘤性息肉病基因（APC 基因）呈现低表达12-14。黄帝内经 有云：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪治病必求于本。”“阴阳者，万物之能始也。”“阴阳消长”，阳主动，阴主静，促进细胞增殖、延长细胞生存周期的原癌基因为阳，诱导细胞凋亡的抑癌基因为阴，两者相互对立、相互制约维持细胞环境动态平衡。反之，阳偏盛推动作用亢盛，阴偏衰抑制作用减弱，两类基因之间平衡失调可导致信号通路异常表达，细胞凋亡与增殖关系失衡，周期紊乱，肿瘤细胞集聚速度增加并且过度增殖分化，细胞凋亡数量减少生存时间延长，形成稳定的细胞群体，导致胃黏膜上皮内瘤变的形成，肿瘤生长加快并表现出恶性倾向，所以该病发生和发展变化的根本原因在于阴阳失调，细胞凋亡与增殖紊乱是阴阳消长失衡理论在细胞基因调控上的表现。1.2阴阳失衡与脏腑失调 黄帝内经 言：“阳化气，阴成形。”脾胃互为表里，脾气、脾阳、胃气、胃阴，阴阳相合共同完成饮食消化吸收、布散周身、供养生命的过程。若饮食不节损伤脾胃，脾胃虚弱，纳运失常，中焦壅遏，升降失司，痰湿内结；七情内伤，气机郁结，气血运行障碍，气滞、血瘀积于内；年老久病，气亏则无以鼓动，气化及推动功能减退，形成气滞、痰湿、血瘀，胃镜下则表现为胃黏膜粗糙不平，黏膜炎症浸润并充血，伴黏膜颗粒或结节样增生改变。日久化热灼伤胃阴，阴成形，阴亏则无以滋养，胃体失润而生萎，黏膜变薄，表现为形体消瘦、胃脘隐痛、饱胀、食欲不振、口干等。总之，当上述病因扰乱阴阳，脾胃失和，中焦气机不利，壅遏不行，形成气滞、湿热、痰浊、血瘀等病理产物结聚于胃体化为瘀毒而成瘤，形成虚实兼杂、正虚邪实之证。久病瘀阻不化，伤气夺阴，故胃黏膜上皮内瘤变患者后期极易形成气阴两虚之势。2基于阴阳与基因调控关系论治胃黏膜上皮内瘤变与外感疾病病势急骤不同，胃黏膜上皮内瘤变经历较长的病理演变过程形成病邪痼结难解之势，其病程长，病理过程动态变化，病证复杂。针对该病特点，应根据患者当前病理阶段邪气与正气之偏重，分别重以祛邪、扶正之不同，攻补兼施，调和阴阳。正如 医学心悟 所言：“邪气初客，积聚未坚，宜直消之，而后和之。若积聚日久，邪盛正虚，法从中治，需以补泻相兼为用。”邪实正气未亏，瘀毒胶着，治疗以祛邪为主，若患者正气大伤，不耐攻伐，气阴两虚，则治疗以扶正为主。同时，阴阳消长失衡是胃黏膜细胞凋亡周期紊乱与细胞异常增殖的根本原因，故治疗全程应贯穿平调阴阳这一基本法则，最终达到阴平阳秘的目标。2.1祛邪治标，损其有余 黄帝内经 云：“气不得通，恶血当泻不泻，衃以留止。”丹溪心法 记载：“自气成积，自积成痰，痰挟瘀血，遂成窠囊。”气机不利，痰、湿、瘀、毒内生，留于胃肠变生坏证，治疗应根据病理因素之多少，分别予以调畅气机、除痰散结、化瘀解毒等法。一则，脾升胃降，散精行津，同时肝主疏泄，助脾运化，气机调畅，则津液、气血运行通利，痰、湿、瘀等病理产物无生成条件，所以调畅气机是祛邪的基础，临证可以枳壳、苏梗等理气宽中和胃；柴胡、佛手、香附等疏肝理气，助脾运化；白术、茯苓等健脾化湿。二则，痰湿瘀滞内停，化毒碍胃，临证可以半枝莲、半边莲、白花蛇舌草等清热解毒，现代药理研究证实 3 味药物亦有调控炎症因子，抑制细胞生长和诱导细胞凋亡的抗肿瘤效果15-16。再以三棱、莪术等破血化瘀，助散结解毒之用，同时两药可以下调 NF-B、Bcl-2 的表达，并降低肿瘤组织内血管密度，改善血液黏稠度，抑制肿瘤及癌栓形成17，故半枝莲、半边莲、白花蛇舌草、三棱、莪术亦可损阳有余，抑制细胞分裂，促进肿瘤细胞凋亡。但脾胃虚弱者应少用，宜配以健脾和胃之品保护胃气，如黄芪、太子参类，清补脾胃，益气养阴。2.2扶正治本，调其不足 景岳全书 曰：“凡人之气血犹源泉，盛则畅流，少则壅滞，故气血不虚则不滞，虚则无有不滞也。”胃黏膜上皮内瘤变病程缠45天 津 中 医 药 大 学 学 报Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine第 42 卷第 1 期2023 年 2 月Vol42No1Feb2023绵，邪气流连，正气渐衰，久之胃阴不足，胃体失养，腺体萎缩，或脾胃亏虚，脏腑功能失用，病理产物留积成形，凝痰聚瘀成毒，化热耗气伤阴，形成虚、毒、瘀兼杂的复杂病证。故祛邪的同时应配伍甘润微寒的石斛、太子参类养阴成形和甘温性平的黄芪、白术、茯苓等健脾益气化阳以助运化。如此，性味平和的甘温助阳药与甘凉养阴药同用，阴阳兼顾，根据患者阴阳偏重分别予以甘温和甘凉药之多少，平和调解阴阳，达到阴平阳秘的治疗目的。现代药理研究证实上述药物均有增强机体免疫力的作用，其中石斛可以下调 NF-B 通路表达，降低肿瘤坏死因子-（TNF-）和白细胞介素-1（IL-1）水平，减轻炎性因子浸润并修复损伤的胃黏膜。太子参可恢复T 淋巴细胞增殖和自然杀伤细胞活性，达到增强免疫及抗肿瘤的作用18-22。黄芪、白术尚有促进胃黏膜修复作用，黄芪亦可通过对具有肿瘤调控作用的Hedgehog 信号通路进行正负反馈调节从而维持胃黏膜细胞的凋亡与增殖稳态23。但补益之剂，一则不宜壅补，以防阻碍气机，使病邪留恋；二则不可骤补，宜徐徐缓图，使正气恢复，病可渐愈。3临床应用谢晶日教授以平调阴阳、化瘀解毒、益气养阴为组方原则自拟欣胃颗粒（黄芪、太子参、石斛、白花蛇舌草、半枝莲、三棱、莪术）治疗胃黏膜上皮内瘤变24。方中太子参、石斛养阴生津和胃，景岳全书 谓：“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭。”故方中又以黄芪健脾益气，助脾运化以游溢精气，助阴液生成之源，3 味药物重在养阴补其不足以滋养胃体止萎，白花蛇舌草、半枝莲、三棱、莪术清热解毒、散结化瘀，重在抑阳损其有余以调控细胞增生凋亡。全方攻补兼施，补偏救弊，平调阴阳，恢复阴阳相对平衡。实验研究表明欣胃颗粒可下调阳性诱导无序增生的原癌基因 NF-B、COX-2、Akt、P-GP、B 淋巴细胞瘤-xL（Bcl-xL）表达，上调阴性抑癌基因 P53、P16、Axin、APC 基因表达，调控细胞分裂及生存周期的阴阳平衡，抑制细胞过度增殖，调节细胞生存周期诱导细胞正常凋亡，从而一定程度上阻断甚至逆转疾病发展25。更有临床观察表明欣胃颗粒治疗气阴两虚兼瘀毒型胃癌前病变的总有效率为 89.18%，疗效显著26。上述研究结果均为阴阳消长失衡导致基因调控紊乱形成胃黏膜上皮内瘤变的理论提供了有力的实验及临床依据。4小结胃黏膜上皮内瘤变发生发展时，胃黏膜细胞在原癌基因调控下过度增殖和生存周期延长的过程为阳，而在抑癌基因调控下，抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡的过程为阴，故阴阳消长失衡是导致原癌基因家族与抑癌基因家族调控机制紊乱，形成胃黏膜上皮内瘤变的重要病理基础，即如 内经知要 所云：“阴阳和则得其平，一至有偏胜，病斯作矣。”胃黏膜上皮内瘤变的基本病机为阴阳消长失调，脏腑气血失和，气滞血瘀，痰结毒聚，聚而成积，后期易耗气伤阴，形成虚、毒、瘀兼杂的复杂病证。胃黏膜上皮内瘤变病程绵长，病性虚实兼杂，治疗宜攻补兼施，调和阴阳，根据患者现阶段正气和邪气之盛衰不同分别予以祛邪损其有余和扶正补其不足之法。祛邪以调畅气机、除痰散结、化瘀解毒，扶正以养阴和胃，并于阳中求阴