基于网络药理学探讨苦参治疗阴道炎的作用机制_胡月琴.pdf

：引用格式：胡月琴，贾亮亮 基于网络药理学探讨苦参治疗阴道炎的作用机制 巴楚医学，（）：基金项目：湖北省自然科学基金项目（：）作者简介：胡月琴，女，硕士，主管药师，主要从事中药药理及临床药学研究。：通信作者：贾亮亮，男，硕士，主管药师，主要从事药理学与药学管理研究。：基于网络药理学探讨苦参治疗阴道炎的作用机制胡月琴贾亮亮（三峡大学 第一临床医学院 宜昌市中心人民医院药学部，湖北 宜昌 ）摘要：目的目的：通过网络药理学方法研究苦参治疗阴道炎的潜在作用靶点及作用机制。方法方法：运用中药系统药理数据库及分析平台（）筛选苦参有效成分及靶点，运用人类孟德尔遗传病数据库（）、数据库收集阴道炎相关靶点。通过微生信筛选出共同靶点，运用 数据库和 软件分析蛋白互作关系（）。运用 数据库进行基因本体（）生物过程富集分析和京都基因和基因组百科全书（）代谢通路富集分析，并运用微生信做富集气泡图，最后利用 软件作“苦参有效成分阴道炎靶点 ”网络构建。结果结果：苦参可能通过白细胞介素（）及核转录因子（）信号通路对阴道炎发挥治疗作用，作用靶点包括丝裂原活化蛋白激酶（）、血管内皮生长因子（）、白细胞介素（）、基质金属蛋白酶（）、基质金属蛋白酶（）、白细胞介素（）以及白细胞介素（）等。结论结论：苦参可能作用于 及 信号通路中的 、靶点而治疗阴道炎。关键词：阴道炎；苦参；网络药理学；作用机制中图分类号：文献标志码：文章编号：（）开放科学（资源服务）标识码（）：o （）o o o o o （，）：（）o ：（），（），“”：，o o：巴楚医学 年第卷第期 ，o ；苦参为豆科植物苦参的干燥根，味苦、性寒，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，具有清热燥湿、杀虫、利尿的功效，主要用于热痢、便血、黄疸、尿闭、赤白带下、阴肿阴痒、湿疹、湿疮、皮肤瘙痒、疖廯麻风、外治滴虫性阴道炎。现有研究发现，苦参的化学成分主要包括生物碱类、黄酮类、脂肪酸类和挥发油类等，其主要的药理作用包括抗肿瘤、抗心肌纤维化、抗心律失常、抗病原微生物、抗炎、抗肝损伤、免疫抑制、免疫促进、抗过敏等。临床及实验研究均表明，苦参对各种类型阴道炎均有较好疗效，但相关的机制研究较少。网络药理学是人工智能和大数据时代下，运用系统生物学、生物信息学、网络科学等学科，从系统层次和生物网络的整体角度出发，揭示药物对疾病的调控机制，被广泛应用于药物与中药活性化合物的发现、整体作用机制阐述、药物组合和方剂配伍规律解析等方面。本文拟运用网络药理学方法，探讨苦参治疗阴道炎的调控机制，并进一步挖掘苦参的核心活性化合物，为新药的研发提供一定的基础。材料与方法苦参有效成分及靶点筛选以“苦参”为关键词在中药系统药理学数据库与分 析 平 台（，；：）中查询苦参活性成分，以药代动力学参数口服生物利用度（，），类药性（，）筛选有效成分，并在 中查询与苦参相关的靶点蛋白，然后通过蛋白质数据库 （：）将靶点蛋白转换为相对应的靶基因。阴道炎目标靶点获取分别在人类孟德尔遗传病数据库（，；：）、（：）数据库中，以“”、“”、“”、“”为检索词检索，数据库以 值的中位数筛选后，与 数据库检索结果合并，去除重复值，获取阴道炎疾病相关靶点基因。获取阴道炎和苦参相交靶基因及 的筛选通过微生信（：）集合运算 图，录入阴道炎和苦参的靶基因数据，获得交集靶基因。将交集靶基因导入 软件，并利用 插件筛选 。网络构建采用 数 据 库（：）分析蛋白质之间的相互作用，将获得的交集靶基因导入 数据库，限定物种为人（），最低相互作用评分设置为 ，删除游离靶点，得到文件“”，将其导入 软件，绘制蛋白互作关系（，）网络图。和 分析基因本体（，）生物过程富集分析和京都基因和基因组百科全书（，）代谢通路富集分析，是指对靶基因的功能进行描述和注释，以及可能作用的信号通路进行分析。将获得的交集靶基因导入 数据库（：），物种选择人类（），最小交集数选择，值为，最小富集为，分别进行的分子功能（，）、生物进程（，）、细胞组分（，）以及 分析，下载分析数据。将分析数据导入微生信（：），选择富集气泡图，将数据可视化。“苦参有效成分阴道炎靶点 ”网络构建与分析将整理得到的苦参有效成分、苦参靶基因、阴道炎靶基因、值前十条 通路相关数据导入 软件，绘制苦参有效成分阴道炎靶点 网络图。结果苦参有效成分及靶基因通过 共筛选出苦参有效成分 个，去除无对应靶基因的有效成分，共得到 个有效成分，巴楚医学 年第卷第期 ，结果见表。初步筛选出靶基因 个，去除重复靶基因，共得到 个靶基因。表苦参有效成分序号分子编号中文名 （），二羟基（羟基苯基）铬酸根酮 高丽槐素 去甲脱水淫羊藿黄素 槐果碱 高丽槐素 羟基异戊烯基异黄酮 槐定碱 刺芒柄花素 花旗松素 （）羟基（羟基苯基）铬酸根酮 ，二羟基（羟基甲氧基苯基）铬酸根酮 苦参碱 木犀草素 大豆抗毒素 贯叶金丝桃素 （）羟基（羟基苯基）甲氧基（甲基丁烯基）铬酸根酮 氧化苦参碱 苦参醇 苦参醇 勒奇黄烷酮 （，二羟基苯基），二羟基铬酮 菜豆蛋白 三叶豆紫檀苷苦参与阴道炎相交靶基因通过检索 、数据库，整理后共获得阴道炎相关靶基因 个，将其与苦参靶基因相交集，结果见图，得到相交靶基因 个，结果见表。图苦参与阴道炎靶基因相交图表苦参治疗阴道炎的潜在靶基因序号基因 序号基因 序号基因 苦参治疗阴道炎靶点 图图为苦参治疗阴道炎的靶点 网络，图中蛋白相互作用的靶点 个，蛋白间相互作用连线 条，网络中各个节点的平均自由度为 ，度值较大的靶基因位于内圆，度值较小的位于外圆，见图。软件筛选的前 名 ，见表。表前 名 序号基因名值序号基因名值 靶基因的 富集分析 个交集靶基因参与了 条通路（均），取值排名前 的通路信息（见图），其中与苦参治疗阴道炎可能相关的通路包括白细胞介素（，）信号通路、松弛素信号通路、激酶信号转导与转录激活子（，）信号通路、细胞周期、核转录因子（，）信号通路、钙信号通路、转化生长因子（，）信号通路、腺苷酸活化蛋白激酶（，）信号通路。巴楚医学 年第卷第期 ，注：依据度值大小排列，度值越大，图形越大；度值越大，颜色越深图苦参治疗阴道炎靶点 图靶基因的 富集分析 个交集靶基因共参与了 个生物学过程（均），取值排名前 的功能信息（见图），进一步对、进行富集分析（见图），显示 主要富集在生物进程方面，包括细胞对脂质的反应、对类固醇的反应、上皮细胞增生、应对紫外线、凋亡信号通路的负调控、炎症反应的调节、对活性氧的反应、结合转录因子活性的调节、酮反应、对外界刺激的反应、正向调节转移酶活性、细胞粘附的正向调节、对外界刺激的积极调节、对生长因子的反应、细胞分化的负调控、应对缺氧、对无机物的反应、代谢过程的调节、一氧化氮合成过程。注：圆点越大，富集的基因数目越多；值越小，圆点颜色越红图 富集分析气泡图注：圆点越大，富集的基因数目越多；值越小，圆点颜色越深图功能富集分析气泡图巴楚医学 年第卷第期 ，注：圆点越大，富集的基因数目越多；值越小，圆点颜色越红；：分子功能；：生物进程；：细胞组分图、功能富集分析气泡图巴楚医学 年第卷第期 ，“苦参有效成分阴道炎靶点 ”网络构建与分析苦参有效成分阴道炎靶点 网络图见图，共有 个节点（其中苦参节点个、苦参有效成分节点 个、阴道 炎节 点 个、靶 基因 节 点 个、节点个、通路节点 个）和 条边，平均度值 。节点连线的多少代表节点度值的高低，度值较高的前个化合物为 、，这些化合物可能是苦参治疗阴道炎发挥作用的关键化合物。介值中心度大小代表节点在治疗该疾病的核心度，根据度值和介值中心度，苦参治疗阴道炎最有可能的信号通路是 信号通路和 信号通路。注：圆点越大，富集的基因数目越多；值越小，圆点颜色越红图苦参有效成分阴道炎靶点 网络图讨论本研究基于网络药理学理论，借助相关软件及数据库，对苦参治疗阴道炎的作用机制进行了预测及阐述。结果显示，苦参和阴道炎的交集靶基因有 个，进一步探索苦参治疗阴道炎靶基因的分子功能、生物进程、细胞组分，发现 主要富集在生物进程方面，包括细胞对脂质的反应、对类固醇的反应、上皮细胞增生、应对紫外线、凋亡信号通路的负调控、炎症反应的调节、性腺发育、对活性氧的反应、结合转录因子活性的负调节、酮反应、对异种生物刺激的反应、正向调节转移酶活性、细胞粘附的正向调节、对外界刺激的积极调节、对生长因子的反应、细胞分化的负调控、应对缺氧、代谢过程的调节、细胞对应急反应的调节、细胞周期的负调控，这与阴道炎疾病的发生发展密切相关，且可能为苦参的作用靶点。苦参中治疗阴道炎的主要有效成分可能为 （，木犀草 素）、（，刺 芒 柄花素）、（，菜 豆 蛋 白）、（，去甲脱水淫羊藿黄素）、（，三羟基异戊烯基异黄酮）。进一步对苦参治疗阴道炎的靶点分析发现，苦参可能通过 信号通路及 信号通路对阴道炎发挥治疗作用，作用靶点包括 、以及 等。信号通路及 信号通路是介导阴道炎发生发展的重要炎症通路。研究发现，信号通路相关的细胞因子参与并促进了阴道炎的发生发展。家族细胞因子亚群在多种炎症性疾病的发病过程中发挥着广泛的作用。还可激活并诱导 依赖性细胞炎症因子生成。也可被 和 通路激活。是一种强大的炎性细胞因子的诱导剂，可促进巨噬细胞分泌 、肿 瘤 坏 死 因 子（，）、，上皮细胞分泌 、基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子 等，诱导辅助细胞中的巴楚医学 年第卷第期 ，、等辅助型 细胞（，）细胞因子，增强 细胞免疫应答，并可协同干扰素、转化生长因子等促进炎症疾病的发生发展 。信号通路是一种经典的促炎信号通路，可促进包括细胞因子、趋化因子和粘附分子等的转录激活。的活化包括经典及备选途径，经典通路由促炎细胞因子 、和 样受体触发，备选途径由淋巴毒素、白细胞分化抗原 配体、细胞激活因子触发，激活后的 促进炎症细胞因子的产生、白细胞的聚集等炎症反应 。而乳杆菌、双歧杆菌 、魁蒿等药物可通过抑制 的激活而缓解阴道炎。综上所述，苦参可能通过 信号通路及 信号通路对阴道炎发挥治疗作用，结合 网络，作 用 靶 点 包 括 、等，但需进一步的实验验证。目前关于苦参治疗阴道炎的研究主要集中在临床疗效观察，缺乏机制研究。因此，通过网络药理学的方法，有助于对苦参治疗阴道炎的机制研究提供方向，并有助于挖掘苦参的有效成分，以此为中草药的药理研究和探索多种中草药发挥协同作用的作用机制提供新的思路和方法，从而促进传统中医药与现代医学、大数据的结合、创新与发展。参考文献：国家药典委员会中华人民共和国药典四部：年版 分辑号：四部 北京：中 国 医 药 科 技 出 版 社，苏丽丽苦参的化学成分和药理作用研究进展化学工程师，（）：郎建玲易黄止带汤联合苦参凝胶治疗霉菌性阴道炎临床研究新中医，（）：贾孟彦 苦参凝胶与克林霉素联用对细菌性阴道炎的临床疗效与安全性 中国药物与临床，（）：黄艳艳，李莉，朱爱琴 乳酸菌阴道胶囊联合苦参软膏治疗萎缩性阴道炎的疗效分析 内蒙古中医药，（）：李 梢网络 药 理 学 评 价 方 法 指 南 世 界 中 医 药，（）：陈曦，李婷，王风娟，等 外阴阴道假丝酵母菌病模型大鼠阴道局部免疫调节的变化中华妇产科杂志，（）：，：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：收稿日期 巴楚医学 年第卷第期 ，