一碳代谢主要途径在乳腺癌中的研究进展_欧玉莲.pdf

广西医科大学学报JOURNAL OF GUANGXI MEDICAL UNIVERSITY2022 Dec；39（12）一碳代谢主要途径在乳腺癌中的研究进展*欧玉莲1，张华1，2，杨丹2（1.贵州医科大学，贵阳550002；2.贵州省人民医院检验科，贵阳550000）摘要一碳代谢是指在某些代谢中产生含有一碳基团的反应，产生的一碳基团能够参与合成核苷酸、底物甲基化和氧化还原。一碳代谢途径主要包括丝氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和组氨酸等氨基酸代谢以及叶酸代谢，其中间产物对肿瘤的发生、发展起着重要的作用。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率较高。一碳代谢途径与乳腺癌的发生、发展有着密切的关系，它的中间产物以及相关基因已成为诊断、预后的新指标，也是治疗的新靶点。本文简要综述一碳代谢主要途径在乳腺癌中的研究进展，为今后的研究提供参考依据。关键词乳腺癌；一碳代谢；丝氨酸代谢；甘氨酸代谢；叶酸代谢中图分类号：R73文献标志码：A文章编号：1005-930X（2022）12-2020-06DOI：10.16190/ki.45-1211/r.2022.12.023Research progress on the main pathway of one-carbon metabolism in breast cancerOu Yulian1,Zhang Hua1,2,Yang Dan2.(1.Guizhou Medical University,Guiyang 550002,China;2.Clinical Labo-ratory of Guizhou Provincial Peoples Hospital,Guiyang 550000,China)AbstractOne-carbon metabolism refers to the reaction containing one carbon group in some metabolisms.Theresulting one-carbon group can participate in the synthesis of nucleotides,substrate methylation and redox.One-carbon metabolism pathway mainly includes serine,glycine,methionine,tryptophan,histidine and other aminoacid metabolisms as well as folic acid metabolism,among which the meta metabolites play an important role inthe occurrence and development of tumors.Breast cancer is one of the most common malignant tumors in womenwith high morbidity and mortality rate.One-carbon metabolism pathway is closely related to the occurrence anddevelopment of breast cancer.Its intermediate metabolites and related genes have become new indicators of diag-nosis and prognosis,as well as new targets for treatment.This article briefly reviews the research progress on themajor pathway of one-carbon metabolism in breast cancer to provide references for future research.Keywordsbreast cancer;one-carbon metabolism;serine metabolism;glycine metabolism;folic acid metabo-lism*基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.81960536）；贵州省科技计划项目（No.黔科合基础20201Y379）通信作者，E-mail：收稿日期：2022-11-01根据2020年发布的世界范围内的癌症统计数据，乳腺癌是女性发病率和病死率最高的恶性肿瘤1，早期发现并治疗乳腺癌，降低死亡率成为重点，因此探寻诊断乳腺癌的早期生物标志物至关重要。一碳代谢是指某些代谢物质在代谢过程中产生含有一个碳原子的基团（即一碳基团），为核酸、脂类和蛋白质等物质代谢提供甲基，同时为核酸、脂类和蛋白质的生物合成提供原料，是连接糖代谢、氨基酸代谢及 DNA 合成等多种生命活动的枢纽。一碳代谢主要途径包括丝氨酸代谢、甘氨酸代谢、甲硫氨酸代谢、色氨酸和组氨酸代谢等氨基酸代谢以及叶酸代谢。其中膳食叶酸转化为四氢叶酸，四氢叶酸能够接受来自丝氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、组氨酸、叶酸等产生的一碳基团生成甲酰基四氢叶酸、甲基四氢叶酸、亚甲基四氢叶酸，然后分别参与嘌呤合成、甲硫氨酸循环以及胸腺嘧啶核苷酸的合成2。近年随着质谱应用技术的发展，代谢组学已成为研究肿瘤发生、发展的重要手段之一。本文针对一碳代谢中主要代谢途径在乳腺癌中的研究进展作一综述。一碳代谢主要途径如图1所示。综述 2020丝氨酸也称羟基丙氨酸，是一种非必需氨基酸，同时也是生成一碳基团的重要来源。癌细胞通常使用糖酵解来获取能量，糖酵解产生的中间产物3-磷酸甘油酸（3-phosphoglycerate，3-PG）可以作为丝氨酸合成的重要原料。3-PG 在通过三步酶促反应后转化为丝氨酸：首先3-PG 被磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）氧化为 3-磷酸羟基丙酮酸（3-phospholydroxypyruvate，3-PH），其次在磷酸丝氨酸氨基转移酶（phosphoserineaminotransferase，PSAT1）催化下从谷氨酸获得1个氨基转换成为 3-磷酸丝氨酸（3-phosphoserine，3-PS），最后被1-3-磷酸丝氨酸磷酸酶（1-3-phospho-serine phosphatese，PSPH）去磷酸化生成丝氨酸。上述的3个酶促反应在丝氨酸的合成中起着非常重要的作用，有文献报道，PSAT1在乳腺癌中呈高表达3。TAZ/YAP能够诱导谷氨酸草酰乙酸转氨酶（GOT1）和PSAT1的表达，使其产生更多的-酮戊二酸（AKG），以此来促进乳腺癌细胞的生长4。在复发性乳腺癌中，一线药物他莫昔芬治疗转移性乳腺癌所导致的不良结局与PSAT1 的表达有密切的关系，这可能是由于肿瘤细胞代谢重编程与 IL-JAK-STAT 信号传导方式相关，但具体的机制目前还不清楚5。最近的研究表明，PHGDH在部分乳腺癌中存在着过表达，而PHGDH过表达能够激活丝氨酸的合成以促进乳腺癌的发展6。重要的是，在PHGDH过表达的乳腺癌细胞中靶向干预PHGDH，能够显著抑制乳腺癌的进展，表明PHGDH在乳腺癌中可能是一个治疗靶点7。在少数的乳腺癌中观察到PHGDH mRNA表达上调，大多数乳腺癌细胞观察到PHGDH蛋白表达水平增加7。后来的研究者发现，Parkin是由PARK2基因编码的一种E3泛素化连接酶，同时也是一种肿瘤抑制因子，在乳腺癌中表达下调，而与PHGDH的表达呈现负相关，Parkin能够将PHGDH的赖氨酸泛素化，从而导致PHGDH的降解，抑制丝氨酸的合成和乳腺癌的发生、发展，因此，Parkin在乳腺癌中表达下调是导致PHGDH过表达的重要机制8。丝氨酸不仅能通过从头合成途径得到，也可以通过细胞直接摄取获得，或者从多种食物中获得，比如大豆、乳制品、鸡蛋、鱼、豆荚、肉、坚果、海鲜、乳清和全麦等。有研究发现，部分乳腺癌细胞能通过摄取外源性丝氨酸来维持增殖，且外源性甘氨酸不能替代丝氨酸来支持乳腺癌细胞的增殖9。研究发现，当丝氨酸含量较低时，部分结直肠癌细胞能通过P53促进增殖；与此同时，使用丝氨酸饥饿疗法处理P53基因缺乏的结直肠癌细胞，能对结直肠癌起到一定的治疗作用10。目前，外源性丝氨酸影响SHMT：丝氨酸羟基转移酶；GCS：甘氨酸裂解系统；SAM：S-腺苷甲硫氨酸；MTHFD2：亚甲基四氢叶酸脱氢酶2；ROS：活性氧；R-CH3：R-甲基。图1一碳代谢主要途径示意图欧玉莲,等.一碳代谢主要途径在乳腺癌中的研究进展 2021广西医科大学学报2022 Dec；39（12）乳腺癌的研究很少，但上述外源性丝氨酸影响结直肠癌，能对乳腺癌的发生、发展提供思路。综上所述，丝氨酸代谢在乳腺癌的发生、发展中发挥着重要的作用，它通过糖酵解的中间产物来合成丝氨酸，且丝氨酸合成途径中3个重要的酶在一定程度抑制乳腺癌的发生、发展。同时结直肠癌细胞与外源性丝氨酸的研究也进一步为丝氨酸影响乳腺癌细胞的发生、发展带来新的思路。2甘氨酸代谢途径与乳腺癌甘氨酸是一种含有两个碳原子和一个氨基的简单氨基酸，它是一种重要的非必需氨基酸。丝氨酸与甘氨酸在SHMT的作用下相互转化，保持丝氨酸和甘氨酸的平衡；同时可以生成一碳基团，四氢呋喃接受一碳基团形成亚甲基四氢呋喃，经过一系列反应最后生成甲酰基四氢呋喃，参与嘌呤和胸苷酸的合成11。当甘氨酸含量减少时，影响嘌呤和胸苷酸的合成，继而干扰DNA及RNA的产生，从而对肿瘤的发生、发展产生影响。丝氨酸羟基转移酶2（SHMT2）位于线粒体中，有研究发现，SHMT2在乳腺癌细胞中呈高表达，且SHMT2的表达水平与乳腺癌分级呈正相关关系，与患者预后呈负相关关系，该报道提示SHMT2可能成为乳腺癌潜在的治疗靶点12。最新研究指出，舍曲林是一种SHMT2抑制剂，当舍曲林作用于乳腺癌细胞时，SHMT2受到抑制，从而使丝氨酸及甘氨酸转化受阻，影响乳腺癌细胞的生长和增殖13。也有研究表明，SHMT2表达上调能增强抗肿瘤药拉帕替尼对乳腺癌的耐药性，促进乳腺癌细胞增殖、迁移，SHMT2抑制剂可以作为使用拉帕替尼治疗乳腺癌时的有效辅助剂，但该研究未进一步进行体内和临床研究14。以上的研究表明，SHMT2可能是乳腺癌治疗和临床药物研究的作用靶点。位于线粒体的甘氨酸经过 GCS 分解为 CO2、NH4+及一个亚甲基，亚甲基与四氢叶酸反应合成亚甲基四氢叶酸，进而用于嘌呤、嘧啶的合成15。GCS是一种多酶复合物，其包括甘氨酸脱羧酶（glycinedecarboxylase，GLDC，也称为P蛋白）、H-蛋白（hy-drogen carrier protein）、氨甲基转移酶（aminomethyl-transferase，也称为T蛋白）、二氢硫辛酸脱氢酶（di-hydrolipoyl dehydrogenase，也称为L蛋白）16。有研究指出，GLDC能对神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肝癌、肺癌的发生、发展产生影响17-20。迄今为止，GCS系统对乳腺癌影响的研究甚少，因此，GCS系统对乳腺癌的影响需进一步的研究来证实，同时也为乳腺癌的治疗提供了新的思路。结合以上文献，甘氨酸代谢能够通过影响嘌呤的合成来抑制DNA及RNA合成，从而影响肿瘤的发生、发展；同时实现甘氨酸及丝氨酸互相转化的SHMT也可以作为一个治疗靶点来抑制乳腺癌细胞的生长和增殖，其中SHMT2的表达水平与乳腺癌的分级和预后相关。另外，甘氨酸裂解系统中的GLDC也可影响乳腺癌细胞的增殖，这需要今后的研究来佐证。3叶酸代谢途径与乳腺癌叶酸是一种水溶性B族维生素，又名喋酰谷氨酸，由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成。进入人体的叶酸首先被还原为二氢叶酸，然后在线粒体或者胞质中转化为四氢叶酸，继而活化为5，10-亚甲基四氢叶酸，最后在亚甲基四氢叶酸还原酶的作用下转化为5-甲基四氢