丹参素药理作用的研究进展_王稳.pdf

76 第35卷 第1期2023年VOL.35NO.12023菏 泽 医 学 专 科 学 校 学 报JOURNALOFHEZEMEDICALCOLLEGEDOI:10.3969/j.issn.1008-4118.2023.01.023*丹参素药理作用的研究进展王稳，王继燕,杨艳丽*（济宁医学院，山东 济宁 272067）关键词：丹参素；抗炎；抗肿瘤；药理中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：1008-4118（2023）01-0076-04通讯作者：杨艳丽。丹参（Silvia miltiorrhiza Bunge）属于唇形科植物，最早记载于神农本草经，以根入药，具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌消炎等药理作用。目前发现丹参的主要化学成分包括脂溶性成分与水溶性成分，脂溶性成分多为丹参酮类化合物，约有 60 多种化合物；水溶性成分分离并鉴定出约 50多种。丹参素是利用现代先进生产工艺从丹参中分离并提纯出来的一种高纯度芳香酸类化合物，属于丹参水溶性成分。丹参素常被制成钠盐，以增加其水溶性。丹参素是丹参的最主要的有效成分之一，具有抗炎、抗凝、抗动脉粥样硬化、抗纤维化、抗氧化、抗肿瘤、抗凋亡及清除氧自由基等作用，本文就丹参素的研究成果进行综述，为丹参素的深入研究和合理开发利用提供有效的参考。1抗炎作用1.1 抑制 IL1、IL6、TNF 的生成与释放 丹参素能有效地抑制软骨细胞中 IL-1 诱导的炎症反应，其作用机制可能通过抑制 NF-B信号通路有关1。通过实验证实丹参素对小鼠肾脏缺血-再灌注损伤具有保护作用2。通过制备肾脏缺血-再灌注损伤模型，随机将动物分为五组，假手术组、模型组、丹参素低、中、高剂量组，实验结果证实，丹参素干预的各组肾组织细胞损伤程度明显比模型组小，血清中的 IL-6 表达与含量也低于模型组，说明丹参素通过降低小鼠血清中炎症因子 IL-6 的生成和释放，抑制炎症反应来起到保护肾脏的作用。张坤等3通过计算机虚拟筛选技术和分子生物学实验验证了丹参素与 TNF 靶点之间的结合力很强，能够抑制TNF-炎性细胞因子的生成与释放，从理论上证实了丹参素具有抗炎作用，并阐明了其抗炎作用的机制。季亢挺等4通过实验证实丹参素通过抑制炎症因子 IL-6、TNF-对氧化低密度脂蛋白损伤后内皮祖细胞的功能有显著保护作用，采用人外周血分离外周血单个核细胞，鉴定祖细胞后培养 7 d，随机分为三组，对照组、氧化低密度脂蛋白组和丹参素干预组，结果证实丹参素干预后，外周血内皮祖细胞的功能显著改善，细胞上清液TNF-与 IL-6 的含量显著减少，说明丹参素内皮祖细胞不被氧化低密度脂蛋白损伤的原因可能是抑制了内皮祖细胞炎症因子的释放。1.2 抑制 NF-Bp56 蛋白表达 陈裕琳等5研究发现临床广泛用于治疗多种心脑血管疾病的丹红注射液中丹参素含量最多，用大脑中动脉线栓法建立脑缺血再灌注大鼠模型，结果表明丹红注射液使脑缺血再灌注大鼠的神经功能评分显著降低，使大鼠大脑皮层 GRP-78mRNA 表达水平明显升高，而 TNF-、IL-6mRNA、NF-Bp56、CHOP 的表达水平降低，NF-Bp56 蛋白表达被抑制，NF-B 在炎症反应过程中作为一个中心环 节，是 IL1、IL6，、TNF 等 炎 性 因子转录的重要环节，NF-B 信号通路一旦被激活，即可促进 IL1、IL6、TNF 等炎症因子的释放，会使脑组织损伤加重，丹红注射液中丹参素含量最高的两组对大鼠缺血再灌注损伤的77第35卷 第1期2023年VOL.35NO.12023菏 泽 医 学 专 科 学 校 学 报JOURNALOFHEZEMEDICALCOLLEGE保护作用显著，说明丹参素对缺血再灌注损伤的大鼠抑制炎症反应起到了保护作用。Wang Bin 等6研究结果表明激活 TLR4/NF-Bp56 信号通路可以有效地降低由牛磺胆酸钠逆行输注到大鼠胰管中引起的严重急性胰腺炎模型的炎症反应，与对照组对比，大鼠胰腺中 NF-Bp56 与 IL6，TNF 炎症细胞因子表达显著增加。1.3 抑制钙离子内流 Shen 和 Jennings 等 1972 年发现犬冠状动脉短暂闭塞后复灌可加速Ca2+积聚，首次提出钙超载的概念7。孟影8通过对 H9c2 细胞进行高糖培养后，用丹参素预处理，其 ROS 水平、TRPC6 的 mRNA 和蛋白表达下降；再观察缺血再灌注后 H9c2 细胞内的钙离子明显降低，研究显示丹参素能够改善 H9c2 细胞被高糖培养后的缺血再灌注损伤，其机制可能是丹参素降低 ROS 及TRPC6 的表达，从而降低细胞内钙离子内流，使细胞凋亡程度减轻决定的。顾明9通过对大鼠心肌细胞研究发现丹参素能够使心肌细胞APD缩短、使 L-型钙电流被抑制，从而使 IKATP 作用增强。沈玲红等10通过丹参素对健康成人离体红细胞胞浆 Ca2+浓度的影响研究表明，丹参素可以使成人离体红细胞胞浆 Ca2+浓度降低。高永刚11通过丹参对大鼠心肌细胞膜 ICa-L 及对心肌细胞内钙离子浓度的变化进行研究，结果发现丹参注射液对大鼠心肌细胞 ICa-L 具有明显的抑制作用，同时细胞内钙离子浓度也明显减低，从而保护了心肌细胞。2抗肿瘤作用2.1 抑制肿瘤血管的生成 肿瘤由肿瘤血管和肿瘤细胞组成，1971 年 Folkman 教授提出了肿瘤的生长和转移依赖血管的生成12。杀伤肿瘤血管也就可以间接杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗的作用。研究发现丹参素在 B16F10 黑色素瘤转移模型中对肺转移的研究显示，丹参素抑制了 VEGF 诱导的内皮迁移，体外管形成和体内 CAM 中形成的新血管，证明了丹参素通过影响肿瘤血管生成具有抗肿瘤活性13。曹洪英等发现丹参素钠对小鼠Lewis 肺癌模型具有放射增敏的作用14，其机制可能是抑制了乏氧诱导因子（HIF-1）以及血管内皮生长因子（VEGF）的合成，使得肿瘤组织中的VEGF 含量减少，从而抑制肿瘤血管的形成，肿瘤血管不同于正常血管，其血管的结构及血流动力学都存在异常，这种血管是不能进行血液循环，从而会使肿瘤组织进一步缺氧，造成恶性循环。丹参素不会使正常血管受到影响或者影响甚微，但对于发生收缩的血管，具有明显的抑制作用，从而改善了微血管循环，进一步改善肿瘤组织的乏氧。2.2 抑制肿瘤细胞增殖 肿瘤细胞无限制增殖是恶性肿瘤细胞的生长特点，抑制其过度增殖是抗肿瘤的重要手段之一。陈钱等15研究证实中药丹参素可以抑制口腔鳞癌细胞 CAL-27 的体外增殖，其调控机制还有待进一步深入研究。唐艳等16研究发现丹参素能够抑制宫颈癌 Hela 细胞的体外增殖，且丹参素不同浓度对 Hela 细胞的抑制作用也不同，在 20100 g/mL 浓度范围内对人宫颈癌Hela 细胞抑制作用最强。2.3 抑制肿瘤细胞的侵袭和转移 肿瘤转移是肿瘤患者死亡的首要原因。肿瘤转移的过程主要包括三个环节：肿瘤细胞从原发部位穿出肿瘤组织的血管内皮细胞、肿瘤细胞进入血液、肿瘤细胞植入转移部位。研究结果显示，丹参素钠抑制了A549 和 NCI-H1299 细胞中的 PI3K/AKT 途径，以剂量依赖性方式抑制 A549 和 NCI-H1299 细胞的细胞活力，迁移和侵袭，以及促进细胞凋亡，而丹参素钠对 BEAS-2B 细胞的增殖活性没有细胞毒性作用17，说明丹参素钠抑制了肺癌细胞的恶性生物学行为，表明丹参素钠可能对肺癌具有一定的治疗作用。体外实验证明丹参素对 B16F10 黑色素瘤细胞的侵袭和迁移具有显著抑制作用13。V Bharath Kumar 等18研究结果表明，丹参素钠通过抑制人口腔癌中的 p38 磷酸化来执行抗转移作用，该研究确定丹参素钠是一种潜在的天然抗癌剂，可用于治疗高度转移性口腔鳞状细胞癌。2.4 诱导肿瘤细胞凋亡 毕明慧等19研究证明丹参素可抑制人肝癌细胞株 SMMC7721 细胞的增殖及诱导其凋亡，其机制可能与 p53 高表达相关，p53 是一种高表达可以诱导细胞凋亡的抗癌基因。丹参素这一作用是在一定浓度范围内，具有时间和剂量依赖性。杨华等20通过丹参素对人胃癌MGC803 细胞周期调控因子的研究，证实丹参素不仅具有抗肿瘤细胞增殖的作用，还具有抑制细78 第35卷 第1期2023年VOL.35NO.12023菏 泽 医 学 专 科 学 校 学 报JOURNALOFHEZEMEDICALCOLLEGE胞周期素 CyclinB1 的表达，使胃癌 MGC803 细胞周期阻滞与 G2/M 期，从而诱导肿瘤细胞凋亡。3抗氧化作用曾慧婷等21通过对丹参茎叶的有效成分清除DPPH 自由基、ABTS 自由基以及铁还原/抗氧化能力进行研究，来评价丹参有效成分的抗氧化能力及其抗氧化活性的物质基础。研究结果证明丹参茎叶的有效成分具有很强的体外抗氧化的活性，其中丹参素抗氧化作用非常明显。过亚硝酸根是一种强氧化性物质，廖力夫等22通过研究发现丹参素抑制过亚硝酸根起到对机体的保护作用。研究结果表明丹参素主要是与过亚硝酸根直接反应来抑制过亚硝酸根的作用机制来起到保护机体的作用。王秉义等23通过研究丹参素对由醋酸泼尼松引起的大鼠骨质疏松的作用表明，丹参素能够抑制醋酸泼尼松所诱导的氧化应激作用，从而保护大鼠的成骨细胞，主要机制是丹参素通过活化PI3k/Akt 通路来抑制大鼠成骨细胞的凋亡。丛莲莹等24研究发现丹参素可以保护 H2O2对人脐静脉内皮细胞的损伤作用，可以降低 MDA 的含量、使 SOD 活性提高，从而使人脐静脉内皮细胞活力增强，其机制可能是丹参素提高了人脐静脉内皮细胞的抗氧化酶的活力。边金铎等25也通过研究由 H2O2对人脐静脉内皮细胞造成的损伤表明丹参素可以起到保护人脐静脉内皮细胞的作用，其作用机制可能是丹参素抑制了人脐静脉内皮细胞内ROS 的产生和使线粒体膜损伤减少，从而发挥了抗氧化作用。4抗凝作用正常生理情况下，凝血与抗凝血受血管内皮细胞调控，来维持两者之间的平衡；血管内皮细胞可以产生和分泌 PGI2 来抑制血小板的聚集以及血小板对血管内皮细胞的黏附作用26。顾杨洪等27通过研究丹参素对体外培养牛内皮细胞分泌的生物活性物质 6-Keto-PGF1a、PA、PAI 进行测定，结果显示丹参素可以提高 PA 和 PGI2 的分泌，同时使 PAI 的活性降低，从而提高了机体的抗凝及纤溶活性。丹参素能够使血小板的数量减少，血小板的聚集能力减弱，并能增加血清纤维蛋白原降解产物；丹参素还能够改善内皮细胞的合成，可释放 PAI-I 和 t-PA 来活化纤溶系统，起到抗凝作用28-29。5抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化是由于动脉粥样斑块的形成所引起的，而动脉粥样斑块的形成是由于血管内皮细胞的渗透性及功能的改变，使血液循环中的脂质、单核细胞沉积，单核细胞吞噬脂质转变成泡沫细胞形成斑块。关于动脉粥样硬化的发病机制，有很多假说，1999 年，Ross30提出炎症假说，认为多种炎症因子参与了动脉粥样硬化的发生发展。研究发现在动脉粥样硬化大鼠模型中丹参素治疗组的血清中的 IL-6、CRP 含量要比模型组的低，且丹参素治疗组的血脂也得到改善31，说明丹参素通过抑制了IL-6、CRP的分泌，抑制了炎症反应，其机制可能与抑制 TLR-NF-B 信号通路相关。血管损伤引发的炎症反应一直被认为是引起 AS 的主要因素，研究发现丹参水溶性成分通过下调炎性因子对 AS 早期引起的内皮损伤具有明显的保护作用32。6抗衰老作用在我国，人口老龄化问题严重，而脑卒中危险因素之一就是衰老，衰老和体内丙二醛与超氧化物歧化酶活性紧密相关，减少体内脂质过氧化，提高抗氧化酶活性，可以延缓衰老。朱德才等33通过网络药理学分析发现丹参可以通过 IL-6、IL-1、IL-10、TNF 等细胞因子参与缺血性脑卒中的炎症反应。丹参素可以促进 VEGF、eNOS、SDF-1、BDNF 的表达，恢复脑部血液流通34。综上所述，丹参素具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗凝、抗动脉粥样硬化、抗衰老等药理作用。最近几年丹参素的抗炎作用研究的比较广泛与深入，特别是在溃疡性结肠炎的治疗中取得了较好的效果，但是丹参素作为常用