恩格列净制备过程中一种手性脱碘杂质的合成与表征_蒙利民.pdf

2023,Vol.37,No.1工艺试验收稿日期:20220621作者简介:蒙利民(1994),男,本科,研究方向为药物及中间体的研发,E-mail:menglimin zmc.top;通信作者:沈华良(1979),男,本科,高级工程师,研究方向为药物及中间体的研发,E-mail:shl doi:10 16597/j cnki issn 1002154x 2023 01 005恩格列净制备过程中一种手性脱碘杂质的合成与表征 蒙利民1,2 范 钢2,3 吴利鑫2,3 沈莎莎2,3 罗艳娟1,3 商甜波1,3 沈华良1,3(1.绍兴文理学院,浙江 绍兴 312000;2.浙江医药股份有限公司,浙江 绍兴 312300;3.脂溶性维生素浙江省工程研究中心,浙江 绍兴 312000)摘 要 报道了恩格列净制备过程中一种手性脱碘杂质的合成方法,并对其进行了表征。为控制恩格列净的产品质量,本研究基于其生产工艺,分离提纯了一种手性脱碘杂质,通过1H-NMR、13C-NMR 等表征确定了结构。同时,设计了一条新路线高效合成了该杂质,以期为恩格列净原料药的质量和安全性研究提供技术支持。关键词恩格列净 质量 手性脱碘杂质 合成中图分类号:TQ460.4 文献标志码:ASynthesis and Characterization of a Chiral Deiodinated ImpurityDerived from the Preparation of EmpagliflozinMeng Limin1,2 Fan Gang2,3 Wu Lixin2,3 Shen Shasha2,3Luo Yanjuan1,3 Shang Tianbo1,3 Shen Hualiang1,3(1.Shaoxing University,Zhejiang Shaoxing 312000;2.Zhejiang Medicine Co.,Ltd.,Zhejiang Shaoxing 312300;3.Zhejiang Engineering Research Center of Fat-soluble Vitamin,Zhejiang Shaoxing 312000)Abstract A chiral deiodinated impurity of an intermediate of empagliflozin was synthesized and characterized inthis study.Firstly,the deiodinated impurities of the intermediate was separated and characterized by1H-NMR,13C-NMR,et al.Then,an efficient route to access the impurity was developed,which provides a technical supportfor the quality and safety study of empaliflozin.Keywords Empagliflozin quality chiral deiodinated impurity synthesis 恩格列净(empagliflozin),化学名为(1S)-1,5-脱水-1-(4-氯-3-4-(3S)-四氢呋喃-3-氧基苄基苯基-D-葡萄糖醇(),由美国礼来公司和德国勃林格殷格翰公司合作研发,是钠-葡萄糖共转运蛋白 2(SGLT2)抑制药1 3,用于改善 2 型糖尿病成年患者的高血糖4 6。临床研究表明,SGLT2 抑制剂能够强效抑制肾小管中的SGLT2 受体,阻断肾小管对葡萄糖的重吸收作用,通过调节肾脏通透性增加葡萄糖在尿液中的排泄量,从而降低血糖,对肾脏具有一定的保护作用。SGLT2 抑制剂具有较高的安全性,能够有效改善 2型糖尿病患者的心脏负担,改善血流动力学、减轻炎症及氧化应激、减轻纤维化及心室重构而产生心脏保护作用7。目前,国内外关于恩格列净合成的研究还较少,合成路线主要采用格列净类药物经典策略,即将分子02第 37 卷第 1 期Vol 37,No 1化工时刊Chemical Industry Times2023 年 2 月Feb.2023 蒙利民 等.恩格列净制备过程中一种手性脱碘杂质的合成与表征 2023,Vol.37,No.1分拆为糖基片段与芳香片段,通过亲核反应将糖基片段与芳香片段相连8 14,其产业化的工艺路线一般采用图 1 中的方法,芳香片段()是关键中间体。该路线以 2-氯-5-碘苯甲酸为原料依次通过傅克酰基化反应、亲核取代和还原 3 步反应制备芳香片段()。图 1 恩格列净的合成路线Fig.1 The synthetic route of empagliflozin 然而,该路线第 2 步反应产生一种未知结构的杂质,对该杂质进行分离提纯及结构表征后,确认其为图 2 所示的手性脱碘杂质(),该杂质难以通过简单后处理有效去除,会严重影响后续产品的质量,导致恩格列净原料药质量不达标。因此,设计高效路线合成该杂质并作为恩格列净质量研究的对照品,将有助于控制原料药的产品质量和安全性。图 2 手性脱碘杂质Fig.2 Chiral deiodinated impurity目前,没有该杂质合成方面的相关研究报道,本研究首先分离提纯出该脱碘杂质(),并通过核磁对其进行结构表征,然后设计了一条简单、易操作的路线来合成该化合物,即以芳香片段()为原料,经催化还原反应得到目标化合物(),如图 3所示。图 3 手性脱碘杂质的合成路线Fig.3 The synthetic route of chiral deiodinated impurity1 实验部分1.1中间体()的制备及手性脱碘杂质的分离提取 氮气保护下,快速向装有磁力搅拌的 100 mL 四口瓶中加入 0.4 g 含量为 60%的钠氢(10 mmol),10 mL 无水四氢呋喃,于25 30 水浴保温,磁力搅拌下滴加入溶有 0.97 g(s)-3-羟基-四氢呋喃(11 mmol)的 5 mL 无水四氢呋喃溶液,放气,滴完后过 10 min,于 25 30 滴加入溶 有 3.61 g(10 mmol)的 10 mL 无水四氢呋喃的溶液,滴完后继续搅拌 1 h,加入 0.5 g 乙酸淬灭反应,蒸干溶剂,残留物用 20 mL 二氯甲烷和 20 mL 去离子水萃取,分层,有机层液相分析(流动相为 V甲醇 V水=8 2,波长254 nm),在产物前面有一个含量约 2%的杂质峰。122023,Vol.37,No.1工艺试验蒸干有机层后,加入 12 mL 甲醇,搅拌析晶,过滤,母液液相检测,该杂质含量富集到 9.8%。母液蒸干后,柱色谱分离(展开剂为 V乙酸乙酯 V石油醚=1 6)提纯,得到液相含量为 94%的该杂质,核磁结构确认该杂质结构为。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):7.774(d,2H,J=7.2),7.332 7.454(m,4H),6.889(d,2H,J=7 2),4.980 5.009(m,1H),3.961 4.030(m,3H),3.882 3.924(m,1H),2.211 2.284(m,1H),2.125 2.178(m,1H)。13C-NMR(100 MHz,CDCl3):193.73,161.91,138.85,132.51,131.01,130.79,129.92,129.51,128.80,126.61,114.99,77.69,72.92,67.14,32.93。无畸变极化转移(DEPT)谱(100 MHz,CDCl3):132.51,130.79,129 92,128.80,126.61,114.99,77 69,72.92(D),67.14(D),32.93(D)。1.2 以中间体()为原料制备脱碘杂质()氮气保护下,向装有磁力搅拌的 100 mL 四口瓶中加入 8.56 g 中间体(20 mmol),50 mL 无水四氢呋喃,于 25 30 水浴保温,磁力搅拌下加入 5%钯碳0.5 g,之后于常温常压下通氢气反应,液相跟踪反应进度,8 h 后,原料小于 3%,停止通氢气,氮气置换后过滤,滤液蒸干,加入 20 mL 甲醇搅拌析晶,过滤、烘干,得到5.1 g 类白色固体,液相含量97.5%,收率82.3%,核磁结构与上述柱分离得到的脱碘杂质一致。2 结论本研究基于恩格列净生产工艺,在制备中间体的过程中依次通过重结晶、富集、柱层析提纯等步骤提纯得到了一种新型手性脱碘杂质,并通过1H-NMR、13C-NMR 等对其结构进行了表征。同时,本研究设计了一条新路线来合成该化合物,即以恩格列净的中间体为原料,通过钯碳催化的选择性还原反应制备目标化合物,该路线简洁易操作,且选择性好、收率高达 82.3%。本研究可为恩格列净原料药的质量和安全性研究提供技术支持。参考文献 1 AHMED A S,MONA M M,ABDEL-KAREEM M A,et al.SGLT2 inhibitor empagliflozin monotherapy alleviates renaloxidativestressinalbinoWistardiabeticratsaftermyocardial infarction inductionJ.Biomed Pharmacother,2021,139:111624.2 张路平,任悦,秦兰,等.钠-葡萄糖共转运体 2 抑制剂研究进展J.中国新药杂志,2016,25(10):11391144.3 严虹霞,郭一萌,王锐利,等.钠-葡萄糖转运蛋白 2 抑制剂与 2 型糖尿病患者恶性肿瘤发生风险的 Meta 分析J.中国医院药学杂志,2021,41(20):20992104.4 韩继永,赵砚荣,周学敏.HPLC 法测定恩格列净有关物质的方法学验证J.南京医科大学学报(自然科学版),2017,37(1):121125.5 LAN NS R,YEAP B B,FEGAN P G,et al.Empagliflozinand left ventricular diastolic function following an acutecoronary syndrome in patients with type 2 diabetesJ.Int JCardiovasc Imaging,2021,37(2):517527.6 ANKER S D,PONIKOWSKI P,WANNER C,et al.Kidneyfunction after initiation and discontinuation of empagliflozinin patients with heart failure with and without type 2diabetes:insightsfromtheEMPERIALtrials J.Circulation,2021,144(15):12651267.7 周佩,唐湘宇,邓云霞,等.SGLT-2 抑制剂 恩格列净的心血管保护作用及机制研究进展J.中国医药导刊,2021,23(11):823827.8 董登峰,李静,蒙利民,等.恩格列净中间体有关物质的合成 及 结 构 确 证 J.精 细 化 工 中 间 体,2021,51(3):3841.9 曲颖,吴敬德.恩格列净合成路线图解J.中国药物化学杂志,2017,27(1):8486.10 ELLSWORTH B A,DOYLE A G,PATEL M,et al.C-Arylglucoside synthesis:triisopropylsilane as a selectivereagent for the reduction of an anomeric C-phenyl ketalJ.Tetrahedron Asymmetry,2003,