多巴胺D_3受体选择性配体研究进展_李扛.pdf

第 3 期收稿日期:20220804基金项目:2021 年度江西省研究生创新专项资金(YC2021S507)作者简介:李扛，硕士研究生，主要从事药物化学研究。通信作者:李铭东，博士，副教授，研究方向:药物化学。多巴胺 D3受体选择性配体研究进展李扛，许军，刘燕华，张奥旋，孙超钰，李铭东*(江西中医药大学，江西 南昌330004)摘要:近年来多巴胺 D3受体(DD3)在神经系统疾病的治疗过程中受到大量关注，包括帕金森、精神分裂、药物依赖等。本文综述 2015年至今多巴胺 D3受体选择性配体的研究进展，并以分子动力学原理为基础，利用 Discovery Studio 45 软件评价了这些配体的选择性，建立了基于分子共同特征的药效团模型，从类药分子库中筛选出对设计新型配体具有先导化合物意义的小分子化合物，以期对 D3受体选择性配体的研究提供参考。关键词:多巴胺 D3受体;选择性配体;神经系统疾病;计算机辅助药物设计;药效团模型中图分类号:TQ463;971文献标识码:A文章编号:1008021X(2023)03010707esearch Progress on Selective Ligands of Dopamine D3eceptorLi Kang，Xu Jun，Liu Yanhua，Zhang Aoxuan，Sun Chaoyu，Li Mingdong*(Jiangxi University of Chinese Medicine，Nanchang330004，China)Abstract:In recent years，dopamine D3receptor(DD3)has attracted a lot of attention in the treatment of nervous systemdiseases，including Parkinsons disease，schizophrenia，drug abuse and so onIn this paper，the research progress of dopamine D3receptor selective ligands from 2015 to now is reviewedBased on the principle of molecular dynamics，the selectivity of theseligands is evaluated by Discovery Studio 4 5，a pharmacophore model based on the common characteristics of molecules isestablished，and small molecular compounds of significance for the design of new ligands are screened from the drug like molecularlibrary，in order to provide reference for the study of D3receptor selective ligandsKey words:dopamine D3receptor;selective ligand;neurological diseases;computer aided drug design;pharmacophore model多巴胺是神经系统最重要的神经递质之一，通过激活属于G 蛋白偶联受体(GPC)超家族的五种不同的多巴胺受体亚型发挥作用，与精神分裂症1、帕金森病23 和药物依赖4 等密切相关。脑内有 D1样受体和 D2样受体两类多巴胺受体系统5。D1类受体与刺激型 G 蛋白偶联受体偶联，受到刺激后会使腺苷酸环化酶活性升高，包括 D1和 D5两种受体亚型;D2样受体与抑制型 G 蛋白偶联受体偶联，受到刺激后不会改变腺苷酸环化酶的活性或使其活性降低，包括 D2、D3和 D43 种受体亚型。多巴胺 D3受体(DD3)在人脑中的分布与大鼠大体相似，在伏隔核和 Calleja 岛中含量丰富。在基底节、室壁、顶叶、颞叶、枕叶、小脑皮质 DD3结合位点的表达处于中等水平，而在黑质、海马脚、杏仁底部、中央和侧壁等处密度较低。进一步研究发现，在所有多巴胺受体中 DD3亲和力最高，其激动会抑制啮齿动物的本能运动67。精神分裂症年轻患者突触前多巴胺合成增加，突触后多巴胺受体(D2/D3)增加，其内源性多巴胺释放增多，症状加剧，另外，DD3基因突变与美国和法国人群特发性震颤(Essentialtremor，ET)的发病年龄和发病风险有关8;药理实验证明，DD3参与成瘾药物的强化和奖赏作用，阻断 DD3可以降低药物相关反应9;帕金森病患者多发认知功能障碍，其余患者的病程、蒙哥马利抑郁评定量表(MADS)评分和受教育程度等因素密切相关10，而这些也与 DD3的激动有密切关系。多巴胺 D3受体与 D2受体的同源性 50%，SOKOLOFF等11 通过研究 DD3与小分子 D2/D3 特异性拮抗剂依替必利复合物的晶体结构，阐明了配体结合袋和胞外环的重要特征。在受体的胞内侧，观察到离子锁的锁定构象和两种截然不同的胞内环 2 构象。对接 D3 选择性拮抗剂 22，揭示了依替必利结合位点的胞外延伸，该结合位点包括 22 的芳基酰胺的第二结合口袋，这在高度同源性的 D2 和 D3 之间是不同的。这种差异为设计治疗药物滥用和其他神经精神疾病适应证的 D3 选择性药物提供了指导。在多巴胺受体激动剂的使用过程中所产生的锥体外系反应多为 D2受体激动所致，因此开发高选择性的 D3受体配体有望在保证治疗效果的同时大大减少不良反应1213。1近年来出现的选择性 DD3配体2015 年 CAO 等14 设计、合成并评估了一系列芳基哌嗪苯基1，2，4恶二唑类选择性 DD3配体。其中化合物 9eHCl 是作用最强、选择性最强的 DD3调节剂。分子模拟显示，D3 的选择性取决于 D3 和 D2 中二级结合囊(SBP)的差异。同年，CAO 等15 采用生物等位取代和杂交策略设计合成了一系列反式苯基哌嗪酰胺类化合物。在这些生物异构体中，苯并噻唑基部分是最有力的，并且给电子基团的引入增强了 D3 亲和力和对 D2 的选择性，相应地，证实了化合物 4d 是这一系列化合物中最有效的 D3 选择性配体。CAPET 等16 为了提高对人 D3受体的选择性，采用了两种方法。第一个是观察已知 h1 配体的结构，发现邻甲氧基苯基哌嗪是一种常见的结构片段，简单地调节苯基的取代，就可以得到一种有效的选择性配体(3k);另一个过程是化学驱动的，利用先进的氨基中间体进行优化，得到了第二个有效的选择性的 D3 配体(5a)。PENG 等17 合成了一系列含三唑环的 2甲氧基苯基哌嗪类似物，并评价了它们在人多巴胺 D2和 D3受体上的体外结合亲和力。化合物 5b、5c、5d 和 4g 对多巴胺 D3受体具有高度亲701李扛，等:多巴胺 D3受体选择性配体研究进展DOI:10.19319/ki.issn.1008-021x.2023.03.068山东化工和力，对多巴胺 D3和 D2受体亚型具有中等选择性。为了进一步研究其作为治疗药物的潜力，采用腺苷酸环化酶激活剂依赖的腺苷酸环化酶抑制试验测定了其在 D2和 D3受体上的内在疗效。2015 09 美国 FDA 批准上市了一种由 Actavis 公司和Gedeon ichter 公司生产的新型抗精神病药物卡利拉嗪，研究表明该药对人脑脑组织中 D3的亲和力是 D2L 和 D2S 受体的 10倍左右(pKi分别是 1007，116 和 131)，与纯的 5HT 受体拮抗剂 相 比，该 药 对 5 HT2B 受 体 也 具 有 很 高 的 亲 和力(pKi924)18。2016 年 CHEN 等19 合成了一系列新的苯并异噻唑基哌嗪衍生物，这些衍生物结合了多巴胺 D2和 D3以及 5HT1A和 5HT2A受体的特性，并对其潜在的抗精神病特性进行了评价。最有希望的衍生物是 9j。9j 独特的药理特性是对 D2、D3、5HT1A和 5HT2A受体的高度亲和力，同时对 D3和 D2亚型的选择性是20 倍。2017 年 PAUDEL 等20 从天然产物中筛选出一种具有神经药物功能的次级代谢物 eckol，并进行电子预测，功能测定表明eckol 对多巴胺 D3和 D4受体具有浓度依赖性激动作用。分子动力学(MD)模拟显示，多巴胺受体的 Phe346 对 eckol 的结合起着重要作用，类似于依曲普瑞和多巴胺。KUMA 等21 合成了一系列主要和次要药效团来自 D3选择性拮抗剂 SB269652(1)和 SB277011A(2)的分子，它们的结构相似性和药理差异为 SA 研究提供了完美的模板。在药效团之间加入一个跨环丙基甲基连接体并控制连接体的长度，确定出两种二价非竞争性 D3 选择性拮抗剂 18a 和 25a，进一步阐明了与 D3 变构相关的 SA，并为新药开发提供了线索。MICHINO 等22 报道了 3 组 4苯基哌嗪立体异构体，其药效有很大差异:()对映体是拮抗剂/弱部分激动剂，而(S)对映体的药效更大。为了研究部分激动剂的结构基础，从 D3与这些对映体的络合物的非活性态开始进行了微秒尺度的分子动力学模拟。对模拟结果的分析发现(S)对映体诱导的配体结合位点附近产生常见的结构重排，而不是由()对映体诱导的，这是部分激动剂构象的特征。这些与部分激动剂结合的受体模型可能有助于基于结构设计具有特定疗效的化合物。XU 等23 设计并开发了一种多巴胺 D3受体(D3)选择性激动剂 SK609，具有非典型信号特性。证明了 SK609 对 D3 有很高的选择性，当浓度为 10 mol/L 时，在 D2 高亲和力或低亲和力状态下没有结合亲和力，并证实 SK609S 的亲和力是SK609 的两倍。此外，SK609 及其类似物不会诱导 D3 脱敏，最重要的是，SK609 及其类似物优先通过 G 蛋白依赖性途径发出信号，而不招募 arrestin2，这表明其功能偏向于 G 蛋白依赖性途径。2018 年 CAO 等24 设计并合成了一系列基于片段和分子对接设计的哌嗪邻苯二甲酰亚胺配体。其中化合物 9i 被认为是这些配体中最具选择性的 D3 配体。分子对接表明，Leu264和 Phe739 的取向和螺旋连接处的堆积可能影响 D3相对 D2 的特异性。功能评价表明，D3 选择性配体在 D3 处显示出飞摩尔级激动剂活性，其效价比喹吡罗提高 199 倍。这些结果可用于选择性 D3 配体的基于片段的设计。GADHIYA 等25 基于经典的 D3 药效团确定了新的选择性 D3 受体拮抗剂。6甲氧基1，2，3，4四氢异喹啉7醇头基在本系列中对 D3 亲和力和选择性具有良好的表现。对接研究表明，D3 与 D2 的选择性是由于 D3 的 ECL2 与芳酰胺基之间的强相互作用所致。化合物 7 具有较高的 D3 亲和力，可能是由于在顺位结合位点存在与 Ser192 的附加氢键相互作用。6甲氧基1，2，3，4四氢异喹啉7醇片段具有良好的D3 亲和力、选择性和 clogP 特性，有望用于设计下一代选择性D3 拮抗剂。2019 年 CHEN 等26 设计并合成了一系列 N(4(4 苯基哌嗪1基)丁基)4(噻吩3基)苯甲酰胺 D3配体。这一类化合物对 D3和 D2具有高度的选择性，已经确定了两种化合物(13g 和 13r)的大鼠体内药代动力学特性，表明其适合于评估药物使用障碍的体内药效模型。JODAN 等27 开发了两种结构新颖的 D3 拮抗剂 VK440 和 VK4116，其对 D3受体有很高的选择性，是阿片类药物滥用潜在的治疗药物。同时，VK440 单独使用剂量依赖性地降低血压和心率，减弱羟考酮引起的血压升高和羟考酮或可卡因引起的心率升高。同样地，VK4116 单独剂量依赖性地降低可