儿茶素改善阿尔茨海默病认知功能的文献研究_苏裕盛.pdf

收稿日期:2022 09 16基金项目:本文获 2021 年福建省社科基金西部扶持项目(FJ2021X023)及宁德师范学院引进人才项目基金(2019Y20)支持。作者简介:苏裕盛(1967 年 )，男，医学博士，教授，研究方向:阿尔茨海默病防治。通讯作者:su8055 qq com儿茶素改善阿尔茨海默病认知功能的文献研究苏裕盛余春森沈成万*(宁德师范学院医学院，福建 宁德 352100)摘要基于 Pubmed 数据库探讨茶叶中儿茶素改善阿尔茨海默病(AD)认知功能的科学证据。使用文献分析法，搜寻 Pubmed 数据库，回顾有关茶在预防和治疗 AD 和其他相关神经退行性症状中的潜在作用的文献。多方文献表示，茶可能具有神经保护作用。然而，茶叶对认知功能的保护作用在流行病学研究中存在争议，未来需要更多的临床实证研究来解释迥异的流行病学结果。关键词Pubmed;儿茶素;阿尔茨海默病;认知功能中图分类号:Q946 84+1;74文献标识码:A文章编号:0577-8921(2023)01-032-05Literature study on catechins improving cognitivefunction in patients with Alzheimers diseaseSU Yusheng，YU Chunsen，SHEN Chengwan*(School of Medicine，Ningde Normal University，Ningde 352100，Fujian Province)AbstractTo investigate the scientific evidence that tea catechins improve cognitive function inAlzheimers disease(AD)based on Pubmed database，literature analysis was used to search the Pubmeddatabase to review the important research literature on the potential role of tea in the prevention andtreatment of AD and other related neurodegenerative symptoms esearch suggests that tea may haveneuroprotective effects However，the protective effect of tea on cognitive function is controversial inepidemiological studies，and more clinical empirical studies are needed to explain the disparateepidemiological results in the futureKey wordsPubmed;Catechins;Alzheimers disease;cognitive function与其他神经退行性疾病一样，阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)缺乏任何有效的治疗方法。因此，AD 的预防和非药物干预的研究就非常重要1，饮食干预可能在预防 AD 中发挥作用。近年来从人类研究中获得的经验数据证明了古老的智慧，即喝茶对健康的益处延伸到认知领域。人类越来越关注喝茶能否延缓甚至预防 AD 的发作。含有植物多酚的茶饮料已被推荐作为缓解 AD 症状的天然补充疗法2。茶是世界上消费最多的饮料之一，绿茶、红茶和乌龙茶是由同一种植物学名山茶(Camellia sinensis(L)O Kuntze)制成。其中，绿茶对癌症、肥胖症、糖尿病、炎症和神经退行性疾病等疾病的有益作用得到了最广泛的研究。几项人类观察和干预研究发现，喝茶对神经退行性损伤如认知功能障碍和记忆力减退有帮助，研究支持了茶对帕金森病(Parkinsons disease，PD)的预防作用3。但儿茶素对 AD 的影响与机制探讨相对就比较少，本文就儿茶素改善 AD 的认知功能做一综述。1流行病学研究1 1国內的相关文献研究几项横断面研究的数据一致表明，喝茶与认知测试的更好表现有关。中国纵向健康长寿调查的数茶叶Journal of Tea2023，49(1):32 36据显示，喝茶对认知功能有积极影响。茶的保护相关性在从不吸烟的人中更明显4。习惯性饮茶，尤其是高频率和绿茶消费，与中老年人认知障碍患病率降低显着相关。一项涉及 32，606 名年龄在 65 岁或以上的人的调查表明，经常喝茶与认知障碍的降低显着相关5。在中国黄石市通过多阶段随机整群抽样方法对 1，000 名 60 岁及以上居民进行的患病率调查显示，喝茶可降低轻度认知障碍(Mildcognitive impairment，MCI)的发病率6。然而，一项包括 870 名 90 岁或以上居民的横断面研究表明，茶消费与该组 MCI 的患病率之间没有显着相关性7。同样一项队列研究显示，在 681 名 90 至 108岁老人中，患有认知障碍的男性喝茶的比率显着降低;而在女性中，认知障碍与喝茶无关8。涉及 5，691 名 65 岁或以上老年居民的一项全国性基于人群的前瞻性病例对照研究发现，喝茶与认知能力下降呈负相关9。涉及苏州市渭塘 4，579 名 60 岁及以上人口的一项镇级人口调查显示，饮茶与认知障碍的患病率呈负相关。从上述几项负相关的研究看出，中国对于喝茶与认知障碍之间研究的相关性与否未有定论，值得持续深入探讨。1 2国外的相关文献研究在新加坡，一项涉及 2，501 名 55 岁或以上华人参与者的横断面研究表明，经常喝茶与降低认知障碍风险有关，这些影响对于该人群消费的主要类发酵型红茶和半发酵型乌龙茶最为明显10。另一项涉及 716 名 55 岁或以上华人成年人的横断面研究表明，喝茶对认知功能的保护作用并不局限于特定类型的茶。红茶和乌龙茶以及绿茶的消费都与更好的认知表现有关11。一项涉及 1，615 名 55 至 93岁成年人的纵向老龄化研究，在平均18 个月的随访期间检查了喝茶量与抑郁症状之间的关系，这项研究证明茶消费与老年人有临床意义的抑郁症状之间存在纵向关联。该结果与早先关于喝茶与社区老年人抑郁症状患病率降低之间关联的报告一致以及在老年人以外的研究人群中进行的几项研究。潜在机制可能涉及茶叶中生物活性化合物的抗氧化、抗炎、脑血管保护和抗抑郁作用12。一项涉及 1，003 名年龄在 70 岁或以上的日本居民的基于社区的综合老年病评估表明，较高的绿茶消费量与较低的认知障碍患病率相关13。日本中岛的 60 岁以上的日本居民进行了一项基于人群的前瞻性研究表明，饮用绿茶与降低认知能力下降的风险显着相关14。一项包括 1，143 名日本居民的横断面研究表明，低绿茶消费量与较高的认知障碍患病率独立相关15。然而，一项涉及 33 名疗养院居民的双盲随机对照研究显示，与安慰剂组相比，12 个月的绿茶消费可能不会显着影响日语版简易精神状态检查评估的认知功能，但可以防止老年人群中氧化应激的增加16。然而，来自我国、新加坡和日本的试验报告关于喝茶对认知的分析报告有相互矛盾的结果出现。未来的研究中应在茶和 AD 的生物标志物找出相关性，更好地描述喝茶对认知的保护作用的潜在机制。2茶叶的生物活性成分茶是世界范围内消费最广泛的饮料之一，并且有多种形式。茶代表了一个含有大量多酚的植物大家族，这些多酚可能对各种疾病带来健康益处。与其他形式的茶相比，绿茶富含抗氧化剂。茶由多酚、咖啡因、矿物质和微量的维生素、氨基酸和碳水化合物组成。儿茶素是茶叶的生物活性成分，其中表没食子 儿 茶 素-3-没 食 子 酸 酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(Epicatechingallate，ECG)、表没食子儿茶素(Epigallocatechin，EGC)、表儿茶素(Epicatechin，EC)等具有抗氧化、抗炎作用与抗淀粉样蛋白作用，从而导致对 AD 的保护，其中绿茶具有预防或改善 AD 症状的潜力17。一项研究报告说，语言和记忆与儿茶素和茶黄素的摄入呈正相关，摄入包括类黄酮和酚酸的特定多酚，可能有助于保持语言记忆，可以预防神经退行性 AD 相关的认知能力下降18。EGCG 是一种存在于绿茶中的丰富而有效的多酚分子，具有广泛的生物活性，能预防或延迟淀粉样蛋白生成过程能力，有证据表明 EGCG 能够分别抑制与 AD、帕金森病(Parkinsons disease，PD)和亨廷顿病(Huntingtons disease，HD)相关的-突触核蛋白、淀粉样蛋白-(A)和亨廷顿蛋白的聚集。体内、体外、或细胞水平，其表现都不一样。它可以防止体外和体内的原纤维生成，降低淀粉样蛋白的细胞毒性，并重塑原纤维以形成无毒的无定形物种19。由于神经退行性疾病的多病因特征需要开发能够操纵多个靶点的治疗剂，ECG 在体外和体内都可以满足这一要求，因此它可能是预防神经退行性疾病的潜在药物，并且可以在天然物质的基础上进行修饰用于新药开发20。总之，这些结果表明 ECG有助于绿茶和红茶的神经保护作用。有研究认为21 这些生物活性化合物的抗淀粉样蛋白机制包括通过调节相关酶的活性来抑制淀粉样前体蛋白33第 1 期苏裕盛等儿茶素改善阿尔茨海默病认知功能的文献研究(amyloid precursor protein，APP)裂解、防止 A 诱导的蛋白质错误折叠和膜损伤、减轻 A 诱导的氧化应激、抑制 A 寡聚体的聚集、调节涉及 A 生成的信号通路、减少 A 诱导的线粒体功能障碍和抑制Tau 蛋白的过度磷酸化等。除儿茶素外，茶氨酸(L-theanine)也可能减轻A 诱导的线粒体功能障碍，Wu 等22 研究表明，A在 PrP-hAPP/hPS1 小鼠神经元中的积累可以先于斑块形成影响神经发生。提示 AD 发病早期是线粒体损伤，细胞内线粒体损伤过多导致 Mfn1 和 Mfn2 表达异常可能是 AD 发病的分子机制，茶氨酸对 SH-SY5Y(APPsw)细胞线粒体融合蛋白的调节作用显着，该研究结果不仅为 AD 发病机制提供了一个新的早期机制，而且为 AD 的治疗提供了一个预防的候选药物-茶氨酸。此外，多酚亦代表了各种植物衍生食品中普遍存在的一组微量成分。类黄酮是常食用的多酚，具有可能对大脑健康有益的生化特性23。实验研究表明，类黄酮具有神经保护作用，包括增强神经元功能、刺激脑流量和诱导神经发生，并可能通过其抗氧化特性和抗炎活性来预防与年龄相关的中枢神经系统损伤24。3儿茶素与 AD 相关机制3 1绿茶多酚(GTPs)保护神经元机制假设喝茶也可以降低与年龄相关的神经退行性疾病的风险。考虑到 A 在 AD 病因学中的有害作用，研究了绿茶和红茶提取物以及黄烷-3-醇能对抗由 A 衍生肽毒性诱导的大鼠海马细胞。绿茶和红茶提取物显示对 A 毒性的神经保护作用，只有茶黄烷-3-醇没食子酸酯(即 ECG、EGCG)和没食子酸能抑制 A25 35诱导的细胞凋亡事件。EGCG 和没食子酸抑制 A 聚集和/或 A 衍生的可扩散神经毒素配体的形成。总之，研究结果表明儿茶素没食子酸酯有助于绿茶和红茶的神经保护作用25。此外，EGCG 的保护作用可能至少部分与其对 A 原纤维(fA)/寡聚体形成的抑制作用有关26。绿茶多酚(Green tea polyphenols，GTPs)是绿茶中的非人工黄酮类化合物，主要由 EGCG、EGC、ECG、EC 组成。有研究表明，GTPs 可通过下调 tau 磷酸化水平改善OA(okadaic acid)大鼠空间学习记忆障碍，从而启动AD 级联反应(cascade)27。此外，还能缓解海马形成的年龄相关性改变和空间学习记忆损伤28，29。因此，GTPs 被认为是通过抑制 f