丹皮酚曼尼希碱衍生物的合成及抗血小板聚集活性_何冰.pdf

收稿日期：；修回日期：；录用日期：基金项目：安徽省教育厅自然科学重点（）资助项目。：丹皮酚曼尼希碱衍生物的合成及抗血小板聚集活性何冰，戴卫国，尚飞扬，顾宏霞，何黎琴，（安徽中医药大学药学院，安徽 合肥 ）（皖西卫生职业学院，安徽 六安 ）摘要：以丹皮酚为起始原料，以体积分数为 乙醇水溶液为溶剂，与多聚甲醛和有机胺经 反应得到得到丹皮酚曼尼希碱衍生物 。目标化合物 经红外、核磁共振氢谱和高分辨质谱表证。体外抗血小板聚集活性测试结果表明，所得目标化合物 对二磷酸腺苷（）和胶原（）所诱导的血小板聚集均具有较强的抑制活性，且明显优于阳性对照药阿司匹林。关键词：丹皮酚；有机胺；曼尼希碱；抗血小板聚集中图分类号：文献标志码：，（，）（，）：，（），：；丹皮酚具有镇痛、抗炎、解热和抑制变态反应的作用。临床上常用的有：丹皮酚片（用于发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿性关节炎和类风湿性关节炎）、丹皮酚软膏（用于各种湿疹、皮炎、皮肤瘙痒、蚊臭虫叮咬红肿等各种皮肤疾患）、丹皮酚橡胶膏（用于扭挫伤引起的局部疼痛、肿胀、瘀斑、肢体功能障碍、缓解骨关节炎引起的疼痛和活动受限等症状）等。近年来的研究发现，丹皮酚还具有抗血栓、抗动脉粥样硬化（）等作用，有望成为心血管类药物研发的先导化合物。文献 报道了对丹皮酚进行结构修饰改造，并获 得 系 列 高 活 性 的 丹 皮 酚 衍 生 物。我 们 课 题组 对丹皮酚位羟基和位酮羰基进行结构修饰，并得到了系列衍生物，部分衍生物不仅改善了丹皮酚易氧化代谢和水溶性较差等不足，还提高了抗血小板聚集活性和降脂作用。为获取结构新颖、活性更佳的丹皮酚衍生物，本文拟对丹皮酚结构进一步优化。，（），：研究论文 化学世界化学世界化学世界研究论文曼尼希碱片段是一个重要的药效团，可以改善药物溶解度、提高药物的活性等。水溶性差的天然活性成分羟基喜树碱，在其羟基邻位引入曼尼希碱结构（二甲氨基甲基）得到拓扑替康，因其可与盐酸成盐，加大了水溶性，成为临床应用的抗肿瘤药物；西咪替丁结构中的咪唑环以含曼尼希碱的呋喃环替代，得到了疗效更好、副作用更小的抗溃疡药物雷尼替丁和鲁匹替丁 。为此，本文对丹皮酚苯环位羟基邻位进行曼尼希碱修饰，即在其位酚羟基邻位上通过曼尼希反应引入不同的胺甲基，得到丹皮酚曼尼希碱衍生物，以期得到具有良好水溶性和抗血小板聚集活性的丹皮酚衍生物。实验部分 仪器与试剂 型数字熔点仪，上海索光光电技术有限公司（温度未校正）；型液 质 联 用 质 谱 仪，美 国 公 司；型红外光谱仪，美国 公司；型核磁共振仪，德国 公司；薄层硅胶板 ，青岛海洋化工厂。丹皮酚，上海麦克林生化科技有限公司；吗啉、哌啶、甲基哌嗪、乙基哌嗪、羟乙基哌嗪、多聚甲醛（分析纯），国药集团化学试剂有限公司；其他试剂均为分析纯，市售。合成以丹皮酚（）为起始原料，以体积分数为 乙醇为溶剂，与多聚甲醛和有机胺经 反应得到丹皮酚曼尼希碱衍生物 。合成路线如 所示。：，将丹皮酚（）和多聚甲醛 置于 圆底烧瓶中，加入 体积分数为 乙醇，于 （油浴）下搅拌，再加入有机仲胺 ，继续搅拌反应。薄层色谱法（）监测反应进程。反应完毕，减压浓缩，柱层析分离（洗脱剂：（甲醇）（二氯甲烷），得到目标化合物 。（吗啡啉基）甲基）丹皮酚（）：黄色黏稠液体 ，收率 。（，）：（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）；（）：，。，。（哌啶基）甲基）丹皮酚（）：黄色油状物 ，产率为 。（，）：（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）；（）：，。，。（甲基哌嗪基）甲基）丹皮酚（）：黄色黏稠液体 ，产率为 。（，）：（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）；（）：，。，。（乙基哌嗪基）甲基）丹皮酚（）：黄色黏稠液体 ，产率为 。（，）：（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）；（）：，。，。（羟乙基哌嗪基）甲基）丹皮酚（）：黄色黏 稠 液 体 ，产 率 为 。（，）：（，），（），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）；（）：，。，。结果与讨论采用 比浊法，对设计合成的目标化合物 进行了体外抗血小板聚集的活性测试。实验的操作方法参照文献 进行，以二磷酸腺苷（）和胶原为诱导剂，以临床常用的抗血栓药物阿司匹林（）为阳性对照。所得实验结果如表所示。表化合物 体外抗血小板聚集活性 （）由表可以看出，目标化合物 对 和胶原诱导的血小板聚集均有很好的抑制作用。其对 诱导的半数抑制浓度（）均为 ，抗血小板聚集作用是阳性对照药阿司匹林（）的 倍；化合物 对胶原诱导的血小板聚集作用（）是 阿 司 匹 林（为 ）的 倍。化合物 抗血小板聚集活性初步的构效关系分析表明：丹皮酚 位引入不同的曼尼希碱有助于活性的提高，但影响有所不同，位 乙 基 哌 嗪 基 甲 基 取 代 的 化 合 物 对 诱导的血小板聚集作用最强，其 为 ；与之相反，化合物 对胶原诱导的血小板聚集抑制作用相对较弱；位吗啉基甲基取代的化合物 对胶原诱导的血小板聚集抑制作用最强，为 ；而化合物 对抗 诱导的血小板聚集作用相对较弱，为 。结论本文在我们课题组前期研究基础上，对丹皮酚位羟基邻位进行曼尼希碱的结构修饰，得到丹皮酚曼尼希碱衍生物 。目标化合物 的结构经高分辨质谱、红外光谱和核磁共振氢谱表征。体外抗血小板聚集活性测试结果表明，目标化合物 均有较强的抗血小板聚集作用，明显优于阳性对照药阿司匹林。研究结果表明，在丹皮酚结构中引入曼尼希碱的修饰改造值得进一步研究。参考文献李薇，王远亮，蔡绍丹皮酚和阿司匹林对大鼠血液流变性影响的比较中草药，（）：龚明玉，许倩，李素婷丹皮酚对动脉粥样硬化大鼠的防治 作 用 及 其 机 制 中 成 药，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：柏志伟，何黎琴，方伟 供体型丹皮酚衍生物的合成 及 其 生 物 活 性 研 究 化 学 世 界，（）：戴卫国，尚飞扬，黄鹏，等丹皮酚硝氧烷基醚类衍生物的 合 成 及 抗 血 小 板 聚 集 活 性 化 学 世 界，（），化学世界研究论文 ，（）：柏志伟，何黎琴丹皮酚肟醚类化合物的合成及抗血小板聚集活性 化学 世 界，（）：王 蓉，柯江涛，孙恒，等烃基丹皮酚肟化合物的合成及 抗 血 小 板 聚 集 活 性 化 学 世 界，（）：，（）：，：，（）：王莉贤，郭强，余海漪，等，二苯基，二乙酰基戊二酰胺的制备化学试剂，（）：吴书敏，侯平萍，闻婧，等恩诺沙星噁二唑硫酮曼尼希衍生物的合成及抗肿瘤活性沈阳药科大学学报，（）：，（），