复合阿芬太尼时瑞马唑仑抑制...产术体动反应的半数有效剂量_李双凤.pdf

临床经验复合阿芬太尼时瑞马唑仑抑制人工流产术体动反应的半数有效剂量李双凤纪星星陈帅吴多志李娜DOI:1012089/jca202302021基金项目:海南省自然科学基金青年基金(820QN393);海南省卫生健康委员会科研项目(20A200083)作者单位:570102海口市妇幼保健院麻醉科(李双凤、纪星星、陈帅);海南省人民医院麻醉科(吴多志、李娜)通信作者:李娜，Email:tangxin1981 foxmailcom随着舒适化医疗的推广，无痛人工流产术是目前临床上终止意外妊娠的常规方法。理想的无痛人工流产术应具备麻醉操作简单、镇静镇痛效果满意、苏醒迅速、无并发症、无麻醉药物残余作用的特点。目前，临床上常用于人工流产术的静脉麻醉药是丙泊酚，但其对呼吸循环有一定的抑制作用，可引起低氧血症、低血压等不良反应12。瑞马唑仑是一种新型的苯二氮类药物3，具有起效快、代谢快等优点4，是无痛人工流产术中理想的麻醉药物，但常需配伍其他镇痛药物。阿芬太尼具有起效迅速、持续时间短等优点，是门诊短小手术时常用的麻醉镇痛药物5。因此，瑞马唑仑复合阿芬太尼麻醉非常适用于门诊人工流产术，但其用药组合最佳剂量尚无定论。本研究探讨瑞马唑仑复合阿芬太尼麻醉用于人工流产术的安全性和有效性，并计算瑞马唑仑抑制患者体动反应的半数有效剂量(median effective dose，ED50)，为临床用药提供参考。资料与方法一般资料本研究经医院伦理委员会批准(202103004)，患者签署知情同意书。选择 2022 年 23 月自愿行无痛人工流产术患者，年龄 1844 岁，ASA 或级，胎儿年龄10 周，初次妊娠或无经阴道分娩史。排除标准:严重心肺肝肾功能异常，镇静或镇痛药物的长期使用史，精神疾病史，对瑞马唑仑或阿芬太尼有使用禁忌。剔除标准:手术时间超过 10 min。麻醉方法患者术前常规禁食 6 h，禁饮 2 h。入室后常规监测 BP、H、SpO2和，鼻导管吸氧 3 L/min。静脉注射阿芬太尼 10 g/kg5，30 s 后静脉注射瑞马唑仑，初始剂量为 0.24 mg/kg，待患者睫毛反射消失时开始手术，密切关注生命体征、体动反应(体动反应分为 3 级6:1 级，患者轻微不自主地肢体运动，不影响操作，不需要追加麻醉药物;2级，患者不自主地肢体运动，影响操作，需追加麻醉药物;3级，患者躁动，完全不能配合，需终止操作，加深麻醉后继续操作)。术中若患者发生体动反应2 级，影响手术操作，则追加瑞马唑仑 2.5 mg，15 min 内追加次数不可超过 5 次。采用序贯法进行试验，瑞马唑仑初始剂量为 0.24 mg/kg，相邻患者瑞马唑仑剂量之比为 0.97，如患者出现阳性反应(体动反应2 级)，则下一例患者瑞马唑仑的剂量升高一个梯度，反之则降低一个梯度，出现 8 个交叉拐点则终止研究。手术操作由具有 5 年以上经验的妇科主治医师完成，麻醉操作由同一位麻醉科医师进行。若术中出现低血压(SBP基础值的 80%)时，静脉注射麻黄碱 6 mg;若出现心动过缓(H60 次/分)时，静脉注射阿托品 0.5 mg;若出现呼吸抑制(SpO290%)时，使用面罩正压或置入喉罩维持通气。观察指标记录睫毛反射消失时间、手术时间、苏醒时间、苏醒后 30 min 的 VAS 疼痛评分。记录呼吸抑制、低血压、苏醒期躁动、人工流产综合征、头晕、呛咳等不良反应的发生情况。记录麻醉诱导前、睫毛反射消失时、扩张宫颈时、苏醒时的 MAP、H、SpO2和。统计分析采用 SPSS 23.0 进行数据处理。正态分布计量资料以均数标准差(?xs)表示，不同时点比较采用重复测量方差分析;非正态分布计量资料以中位数(M)和四分位数间距(IQ)表示。采用概率单位 Probit 回归分析法计算瑞马唑仑的 ED50和 95%有效剂量(95%effective dose，ED95)及其 95%可信区间(confidence interval，CI)。采用 Mi-crosoft Excel 软件绘制序贯图和剂量效应曲线图。P0.05为差异有统计学意义。结果本研究共纳入患者 34 例，年龄(31.4 6.3)岁，BMI(22.34.3)kg/m2，ASA 级 32 例，ASA 级 2 例。患者睫毛反射消失时间为(60.05.5)s，手术时间为(5.63.2)min，苏醒时间为(4.31.7)min，苏醒后 30 min 的 VAS 疼痛评分为 1(01.75)分。患者均未发生呼吸抑制、低血压、苏醒期躁动和人工流产综合征，2 例出现头晕，1 例出现呛咳。与麻醉诱导前比较，睫毛反射消失时患者 MAP 明显降低，明显减慢(P0.05)，扩张宫颈时患者 MAP 明显升高(P0.05)。与睫毛反射消失时比较，扩张宫颈时患者 MAP明显升高(P0.05)(表 1)。瑞马唑仑的初始剂量为 0.24 mg/kg，第 2 例患者出现阳性反应，纳入第 33 例时出现第 8 个转折点，第 34 例出现阴性反应，即终止试验。有 17 例(50%)出现阳性反应，17 例出现阴性反应(图 1)。瑞马唑仑抑制患者体动反应的 ED50为 0.227 mg/kg(95%CI 0.2100.241 mg/kg)，ED95为 0.266 mg/kg(95%CI0.2480.345 mg/kg)。瑞马唑仑复合阿芬太尼抑制患者人工流产术时体动反应的剂量效应曲线见图 2。112临床麻醉学杂志 2023 年 2 月第 39 卷第 2 期J Clin Anesthesiol，February 2023，Vol39，No2表 1患者不同时点生命体征的比较(?xs，n=34)指标麻醉诱导前睫毛反射消失时扩张宫颈时苏醒时MAP(mmHg)83.17.774.47.0a78.67.5ab82.15.7H(次/分)80.29.980.910.684.89.280.99.4SpO2(%)98.80.798.31.898.21.698.70.6(次/分)16.12.015.01.0a15.41.415.41.4注:与麻醉诱导前比较，aP0.05;与睫毛反射消失时比较，bP0.05图 1复合阿芬太尼时瑞马唑仑抑制患者人工流产术体动反应的序贯图图 2复合阿芬太尼时瑞马唑仑抑制人工流产术患者体动反应的剂量效应曲线图讨论ED50和 ED95是临床上研究药物量效关系常用的敏感指标8。序贯法是确定药物 ED50和 ED95的经典方法，优点是可节约样本量，缩短试验周期。其试验药物剂量增减梯度的方法有两种，等比例增减法和等差值增减法9。张忠其等7 采用序贯法进行试验，相邻患者丙泊酚的剂量之比设为 0.9，并采用 Probit 概率法计算丙泊酚复合小剂量艾司氯胺酮时抑制患者胃镜置入反应的 ED50和 ED95分别为 1.691mg/kg 和 2.032 mg/kg，患者苏醒质量高，无明显不良反应。因此，根据前期预试验，本研究同样采用等比例增减法计算瑞马唑仑的剂量。目前，临床上常规用于人工流产术的镇静药物是丙泊酚12。丙泊酚具有起效迅速、半衰期短、苏醒快等优点，但丙泊酚可在一定程度上抑制呼吸循环系统，引起低血压、低氧血症和呼吸抑制等，其发生率与药物剂量呈正相关12。瑞马唑仑是一新型苯二氮类药物，作用于-氨基丁酸 A受体亚单位上的 BZ 受点，增加氯离子内流，从而产生中枢性镇静效应10。瑞马唑仑给药后 1 min 左右达血药浓度峰值，通过非特异性血浆酯酶快速代谢，不经过肝脏代谢，无蓄积，其平均滞留时间是咪达唑仑的1/71011。在无痛诊疗和全身麻醉中，与丙泊酚比较，瑞马唑仑具有同等的有效性和安全性1213，且无静脉注射痛、对呼吸循环影响小、起效时间快、半衰期短、苏醒时间快，有特殊拮抗剂氟马西尼等显著特点1415，更适用于非插管全麻的短小手术1617，在长时间输注后也可迅速被清除1819。阿芬太尼是芬太尼的衍生物，通过作用阿片类 受体而发挥镇痛作用，静脉注射约 1.5 min 达血浆浓度峰值，起效快。本试验中 34 例患者均未出现明显的呼吸抑制和低血压，这与瑞马唑仑和阿芬太尼的药理特性有关，对呼吸循环影响非常小2021。与基础值比较，患者在睫毛反射消失时的 MAP 和 有所降低，但都在基础值的 20%正常范围内波动。患者在扩张宫颈时的 MAP 明显高于麻醉诱导前和睫毛反射消失时的 MAP，提示扩张宫颈的刺激作用较强。本研究中患者的 H 和 SpO2在手术过程中不同时点没有明显的变化。2 例患者在手术后出现头晕症状，在术后 1 h 左右缓解。1 例患者在麻醉诱导时出现呛咳，可能与快速静脉注射阿芬太尼有关，未见其他的不良反应。综上所述，在无痛人工流产术中，复合静注阿芬太尼 10g/kg 时，瑞马唑仑抑制患者体动反应的 ED50和 ED95分别为0.227 mg/kg(95%CI 0.21 0.241 mg/kg)和 0.266 mg/kg(95%CI 0.2480.345 mg/kg)，无明显的不良反应发生。参考文献 1Dinis-Oliveira J Metabolic profiles of propofol and fospropofol:clinical and forensic interpretative aspects Biomed es Int，2018，2018:6852857 2程曦 不同浓度羟考酮复合丙泊酚对无痛人流术后镇痛效果的影响 包头医学院学报，2020，36(10):38-41 3贝政平，来佩琍，张斌 妇产科疾病诊断标准 2 版 北京:科学出版社，2007:225-237 4Masui K emimazolam besilate，a benzodiazepine，has been ap-proved for general anesthesia J Anesth，2020，34(4):479-482212临床麻醉学杂志 2023 年 2 月第 39 卷第 2 期J Clin Anesthesiol，February 2023，Vol39，No2 5王明玲，滕莉，帅训军，等 丙泊酚复合不同剂量阿芬太尼用于无痛人流术的临床观察 临床麻醉学杂志，2012，28(3):249-251 6冯爱敏，何双双，王建伟，等 无痛胃镜检查时不同浓度羟考酮对丙泊酚 ED50/ED90的影响 实用医学杂志，2019，35(17):1141-1145 7张忠其，许亚菲，张艳静，等 丙泊酚复合小剂量艾司氯胺酮抑制胃镜置入反应的有效剂量 临床麻醉学杂志，2021，37(9):949-952 8Dixon WJ Staircase bioassay:the up-and-down method NeurosciBiobehav ev，1991，15(1):47-50 9Yu J，Xiang B，Song Y，et al ED50 of propofol in combinationwith low-dose sufentanil for intravenous anaesthesia in hysterosco-py Basic Clin Pharmacol Toxicol，2019，125(5):460-465 10刘颜 瑞马唑仑衍生物的设计合成及其生物活性研究 重庆:重庆医科大学，2016 11Masui K emimazolam besilate，a benzodiazepine，has been ap-proved for general anesthesia J Anesth，2020，34(4):479-482 12Morimoto Y Efficacy and safety profile of remimazolam for seda-tion in adults undergoing short surgical procedures Ther Clinisk Manag，2022，18:95-100 13Sneyd J，igby-Jones AE emimazolam for ana