儿童抗N-甲基-D-天冬氨...免疫治疗疗效及危险因素研究_郑萍.pdf

568 论著 中国医刊 2023 年 第58卷 第5期抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是一种由抗体介导的具有复杂的神经精神症状的自身免疫性疾病，其特征是存在针对NMDAR GluN1亚单位的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）抗体，其每年的发病率约为 1.5/100 万1。自 2007 年被报道以来，在探索抗 NMDAR 脑炎的发病机制和有效治疗策略方面取得了显著进展2。免疫治疗通常是抗 NMDAR 脑炎首选的治疗方案，目前已被证实能改善患者的预后并减少复发，最常用的包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换以及一线治疗效果不佳者应用利妥昔单抗（rituximab，RTX）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）等治疗，但仍有 19.4%25.5%的患者对常规免疫治疗不敏感，且部分患者会遗留长期的神经功能缺陷3-4。了解疾病的演变过程和治疗后的恢复情况是该病面临的最大挑战之一。既往的研究多是以 1 年预后作为结局指标分析影响疾病转归的预测因素4-5。2021 年美国神经病学分会制订的儿童抗 NMDAR 脑炎治疗的国际共识中首次对免疫治疗反应的评估进行了定义6，其有助于早期预测患者的康复轨迹，并识别可能受益于新型免疫治疗方案的患者，指导临床医生的治疗决策，然而目前预测免疫治疗反应的临床、亚临床因素尚未见报道。故本研究对本院神经内科诊断的抗 NMDAR 脑炎患儿的免疫治疗反应进行评估，从临床特征及辅助检查等多方面综合探讨影响免疫治疗反应的危险因素，为评估抗 NMDAR脑炎的临床进程及优化治疗方案提供依据。1资料与方法 1.1纳入对象回顾性分析 2014 年 2 月至 2021 年11 月本院神经内科收治的抗 NMDAR 脑炎患儿，纳入标准：诊断符合中华医学会神经病学分会制订的抗 NMDAR 脑炎的诊断标准7；接受正规免疫治疗；起病至末次随访时间 1 年（或患儿因抗NMDAR 脑炎死亡）。排除标准：起病年龄大于 18岁；诊断不明确或随访过程中更改为其他诊断的病例。本研究通过本院医学伦理委员会审批（审批号：SHERLL2020012）。儿童抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的免疫治疗 疗效及危险因素研究郑萍，孙静，冯硕，张建昭，李冠男，马才惠，陈倩*（首都儿科研究所附属儿童医院 神经内科，北京 100020）摘要：目的分析儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎的免疫治疗疗效及免疫治疗反应差的危险因素。方法回顾性分析2014年2月至2021年11月在首都儿科研究所附属儿童医院神经内科住院接受免疫治疗的抗NMDAR脑炎患儿的临床资料。根据免疫治疗反应情况进行分组，分别为反应良好组、反应一般组和反应差组。比较各组的临床资料，并通过多因素logistic回归分析免疫治疗反应差的危险因素。结果入组69例抗NMDAR脑炎患儿，起病年龄8.25（4.04，10.13）岁，其中4例经手术证实合并畸胎瘤。经常规免疫治疗，反应良好组40例（57.97%），反应一般组18例（26.09%），反应差组11例（15.94%）。三组患儿在合并肿瘤、意识障碍、自主神经功能障碍、首次病程中出现症状数、疾病严重程度（改良Rankin量表评分最严重时）、脑脊液白细胞升高及接受二线免疫治疗比例等方面差异均有显著性（P0.05）。经Bonferroni校正后，与反应良好组相比，反应差组及反应一般组疾病严重程度（改良Rankin量表评分最严重时）、接受二线免疫治疗比例更高，反应差组出现意识障碍、自主神经功能障碍的比例更高，且首次病程中出现症状数更多，差异均有显著性（P0.017）。多因素logistic回归分析显示，合并肿瘤、脑脊液白细胞升高、疾病严重程度（改良Rankin量表评分最严重时）及需要接受二线免疫治疗与免疫治疗反应差具有显著相关性（P0.05）。结论15.94%的抗NMDAR脑炎患儿对常规免疫治疗反应差。患儿合并肿瘤、脑脊液白细胞升高以及急性期病情严重、需要加用二线治疗可能提示免疫治疗反应差，为评估临床进程及优化治疗方案提供了依据。关键词：儿童；抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎；免疫疗法；危险因素中图分类号：R748文献标识码：A文章编号：1008-1070（2023）05-0568-05doi:10.3969/j.issn.1008-1070.2023.05.027基金项目：首都卫生发展科研专项自主创新项目（首发 2022-2Z-2104）*通信作者，E-mail：论著 569中国医刊 2023 年 第58卷 第5期1.2方法 1.2.1收集临床资料收集包括患儿基本信息（年龄、性别等）、临床症状（统计以下 8 种症状：意识障碍、精神障碍/认知障碍、言语障碍、运动障碍、记忆障碍、自主神经功能障碍、中枢性低通气、癫痫发作）、首次病程中出现的症状数及病情严重程度、脑脊液常规、生化、寡克隆区带、抗 NMDAR 抗体滴度、合并肿瘤、脱髓鞘疾病与否、头核磁、脑电图、免疫治疗（发病至接受免疫治疗的时间、接受二线免疫治疗与否、二线免疫治疗距一线免疫治疗的时间）等临床资料。1.2.2治疗方案所有患儿均进行肿瘤筛查并及时切除。一线免疫治疗包括单独或联合应用糖皮质激素 甲泼尼松龙 20mg/（kg d），最大剂量 1g/d，冲击治疗 3 5d、静脉注射免疫球蛋白（总量 2g/kg，治疗 3 5d）、血浆置换。二线免疫治疗被用作一线免疫治疗后神经功能无显著改善的治疗升级，包括RTX375mg/（m2 周），每周 1 次，给药 3 4 次、CYC750mg/（m2 月），连续应用 6 次或病情缓解后停用、MMF600mg/（m2次），每日 2 次，至少 1 年。1.2.3免疫治疗反应评估及分组评估免疫治疗后疾病严重程度随时间的变化，在免疫治疗开始时以及治疗 1、3 个月时进行评估。之后每隔 3 个月进行随访，随访至 2021 年 11 月，采用改良 Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分评估患儿神经功能（完全无症状 0 分；有症状，但无明显功能障碍1 分；轻度残疾 2 分；中度残疾 3 分；中重度残疾 4分；重度残疾 5 分；死亡 6 分）。根据 2021 年儿童抗 NMDAR 脑炎治疗的国际共识，对免疫治疗应答进行评估及分组，反应良好组：在免疫治疗数周内迅速改善，3 个月时功能恢复正常；反应一般组：治疗 1 个月时没有显著的功能改善，在治疗 2、3 个月后开始有明显的功能改善；反应差组：在治疗 3 个月后未取得实质性的功能改善，即护理需求明显，需 3个月以上院内照护6。1.3统计学处理采用 SPSS 26.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数 标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析。非正态分布的计量资料以 M（Q1，Q3）表示，多组间比较采用 Kruskal-Wallis H 检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用卡方检验或 Fisher-Freeman Halton 检验。采用多因素 logistic 回归分析抗 NMDAR 脑炎患儿免疫治疗反应差的危险因素。P 0.05 为差异有显著性。不同免疫治疗反应组间的多重比较进行 Bonferroni 校正，P 0.017 为差异有显著性。2结果 2.1抗 NMDAR 脑炎患儿的临床资料本研究共入组69例抗NMDAR脑炎患儿，其中男31例（44.93%），女 38 例（55.07%）；起病年龄 8.25（4.04，10.13）岁。4 例（5.80%）患儿合并畸胎瘤，其中 3 例于首次发病时发现，1 例于病程 9 个月随访时发现，均行手术切除。一线免疫治疗于症状出现 15（8，30）d 内启动，37 例（53.62%）在一线治疗后 14（10，20）d 内启动二线免疫治疗（单独应用 RTX 者 31 例，RTX+CYC者 3 例，RTX+MMF 者 3 例）。患儿随访时间 40（29，74）个月。根据 mRS 评分，免疫治疗反应良好组 40例（57.97%），反应一般组 18 例（26.09%），反应差组 11 例（15.94%）。随访至 2021 年 11 月，62 例（89.86%）患儿的 mRS 评分为 0 2 分（图 1A）。免疫治疗反应良好组所有患儿均在接受免疫治疗 3 个月内达到 mRS 评分 0 2 分（图 1B）。至末次随访，免疫治疗反应一般组 14 例（77.78%）及反应差组 8例（72.73%）患儿达到 mRS 评分 0 2 分（中位时间分别为 3、9 个月）（图 1C、1D）。2.2不同免疫治疗反应组患儿临床资料比较免疫治疗反应良好组、反应一般组及反应差组患儿在合并肿瘤、发生意识障碍、自主神经功能障碍、首次病程中出现症状数、疾病严重程度（mRS 评分最严重时）、CSF 白细胞（white blood cell，WBC）升高及接受二线免疫治疗比例等方面，差异均有显著性（P0.05）。采用 Bonferroni 校正后，与反应良好组相比，反应差组及反应一般组疾病严重程度（mRS 评分最严重时）、接受二线免疫治疗比例更高，反应差组出现意识障碍、自主神经功能障碍的比例更高，且首次病程中出现症状数更多，差异均有显著性（P 0.017）。见表 1。2.3抗 NMDAR 脑炎患儿免疫治疗反应差的多因素logistic 回归分析以上述单因素筛选出的差异有统计学意义的指标作为自变量，以抗 NMDAR 脑炎患儿免疫治疗反应情况为因变量进行多因素 logistic 回归分析显示，合并肿瘤、CSF WBC 升高、疾病严重程度（mRS评分最严重时）及需要接受二线免疫治疗与免疫治疗反应差具有显著相关性（P 0.05）。见表 2。3讨论抗 NMDAR 脑炎是儿童最常见的自身免疫性脑炎，其发病机制主要是抗 NMDAR 抗体选择性、可逆性的降低神经元突触后膜表面的 NMDAR 密度，从而导致神经元功能障碍，引发一系列神经、精神症状或临床综合征，常见的临床症状包括精神障碍、570 论著 中国医刊 2023 年 第58卷 第5期ABCD图 1抗 NMDAR 脑炎患儿接受免疫治疗后不同随访时间的 mRS 评分A.所有患儿；B.免疫治疗反应良好组；C.免 疫治疗反应一般组；D.免疫治疗反应差组。表 1不同免疫治疗反应抗 NMDAR 脑炎患儿临床资料的比较项目反应差组反应一般组反应良好组H/F/2P年龄M（Q1，Q3），岁7.33（2.33，9.08）6.34（2.15，12.66）9.17（5.54，10.15）2.540.281男/女（例）6/56/1219/211.50*0.498合并肿瘤例（%）2（18.18）2（11.11）0（0）6.66*0.025前期单纯疱疹病毒脑炎例（%）2（18.18）3（16.67）1（2.50）5.05*0.059合并脱髓鞘例（%）1（9.09）0（0）4（10.00）1.81*0.428首次病程中出现症状数M（Q1，Q3），个5（4，6）#4（3，5）4（3，4）9.040.011临床症状例（%）运动障碍 10（90.91）16（88.89）27（67.50）4.13*0.150癫痫发作10（90.91）14（77.78）26（65.00）2.97*0.216精神障碍/认知障碍6（54.55）10（55.56）30（75.00）3.09*0.253意识障碍10（90.91）#10（55.56）15（37.50）10.070.006言语障碍6（54.55）9（50.00）17（42.50）0.630.754记忆障碍4（36.36）7（38.89）14（35.00）0.18*0.941自主神经功能障碍5（45.45）#2（11.11）2（5.00）9.81*0.005中枢性低通气2（18.18）1（5.5