低氧预适应对神经细胞能量代谢调节作用_李娜.pdf

基金项目：国家自然科学基金（，）；内蒙古自治区自然科学基金项目（）；内蒙古自治区高等学校科学研究项目（）；包头医学院科学研究基金项目（）通讯作者：高冰，齐瑞芳【综述】低氧预适应对神经细胞能量代谢调节作用李 娜，邵 国，郭光辉，高 冰，齐瑞芳，（内蒙古科技大学包头医学院基础医学与法医学院，内蒙古 包头；内蒙古科技大学包头医学院内蒙古低氧适应转化医学重点实验室；深圳市龙岗区第三人民医院转化中心；深圳市龙岗区第三人民医院检验科；内蒙古科技大学包头医学院公共卫生学院）摘 要 低氧预适应是通过亚致死的低氧处理后，激活体内小分子内源性保护机制，让机体对接下来的更严重或致死性低氧刺激产生耐受 抗性。神经细胞是一种能接收和传导兴奋的细胞，对氧含量的变化十分敏感，其能量代谢随氧气变化较为显著。在低氧环境下，神经细胞的腺嘌呤 核 苷 三 磷 酸（，）合 成 减 少 可 激 活 激 活 的 蛋 白 激 酶 （），和 复合体抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（，）。的一个复合物 复合体（）的表达对机体的能量代谢产生影响。低氧预适应，通过激活或抑制一些基因表达让神经细胞有效利用氧气，使机体产生低氧耐受。在氧浓度低的生存环境下，通过低氧预适应调节能量变化增加机体存活的可能性。高原、航空航天事业、水下作业以及病理性的低氧时，低氧预适应诱导相关分子变化可防止对氧有大量需求的脑组织发生病变，增加神经细胞的存活时间，减少死亡。关键词 低氧预适应；神经细胞；能量代谢；能量代谢调节：，（，；，；，；，）低氧预适应（，）是指对机体或组织进行一次或多次暂时的、亚致死的低氧刺激后，提高了组织细胞对更严重甚至致死性缺氧 缺血的耐受性，是一种内源性分子保护机制。在神经系统，也被认为是一种降低损伤的保护措施，但其分子机制不是十分明确，仍需深入研 年第 卷第 期 .究。能量代谢是体内物质代谢过程中所伴随的能量释放、转移、储存和利用，它又被称为中心碳代谢（，），维持着生命体最基本的生命活动。能量代谢主要是指葡萄糖的无氧酵解和有氧呼吸生成 的过程，也包括氨基酸、脂质等物质分解产生底物进入三羧酸循环参与代谢的过程。可调控能量代谢相关分子基因表达，从而发挥对神经细胞的保护作用。神经细胞与 现存的哺乳动物里，通过多种检测分析发现神经系统里存在数千种的神经细胞类型，比如分布于海马体的、和 区内对信息有记忆功能的神经细胞，具有分化潜能和自我更新能力的神经干细胞，具有感受刺激和传导兴奋功能的神经细胞以及能连接和支持各种神经成分的神经胶质细胞等，各个类型神经细胞的功能特性尚不清楚，需要进一步的研究分析。存在于神经系统的神经干细胞是一种能自我更新和分裂能力的母细胞，具有分化为神经组织各类细胞的潜能，比如神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。神经细胞主要集中分布在中枢神经系统，它是神经系统的结构和功能单位之一，主要包括神经元和神经胶质细胞。神经细胞分为不同的类型，为了构建神经系统的完整性，各类型的细胞必须在正确的位置产生相对的数量维持神经系统的功能。其中神经元是一种高度分化的细胞，对于运动、认知、学习和记忆等很重要。它在结构上分为细胞体和突起两部分，突起又分树突和轴突两种。神经元是机体中最长寿的细胞，但其长寿的机制尚不清楚，可能与机体的衰老基因组变化相关。研究发现神经元优先修复比较重要区域的基因组，可避免神经退行性疾病的发生。神经细胞还包含了神经胶质细胞，在神经系统中它与神经元紧密地合作。神经胶质细胞在数量上是远远多于神经元细胞的，它的类型有星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、施旺细胞、卫星细胞和肠神经胶质细胞等。这些神经胶质细胞的分布部位不同，星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞位于中枢神经系统，其他类型的细胞位于外周神经系统。星形胶质细胞是中枢神经系统占比最多的一类胶质细胞，既为其他细胞提供支架又是血脑屏障的重要组成部分。有研究分析表明，星形胶质细胞位于神经元和血管细胞附近对神经递质有反应。小胶质细胞主要作为中枢神经系统里的免疫细胞，清除有害物质保护神经系统内稳态但不会产生炎症反应，可以分泌营养因子维持神经元的存活，它的吞噬功能紊乱会产生一些相应的神经系统性疾病。随着衰老，小胶质细胞发生变化会导致阿兹海默病。以上是一些常见的神经细胞类型及功能。氧气广泛地分布在自然界中，是需氧生物生存所必需的分子，是线粒体氧化磷酸化产生能量的最终电子受体。机体内氧分子含量下降，组织细胞不能充分利用氧分子的现象称之为缺氧，其可引发多种与缺氧相关的功能障碍、损伤疾病以及死亡。中枢神经系统对于氧浓度的变化是尤为敏感。是对多次亚致死的低氧刺激后激发保护程序进而让生物体适应低氧环境。可以保护机体免受缺氧 缺血造成的脑损伤，对神经系统的保护作用也相继被许多研究证实。其主要机制可能是通过低氧刺激产生的多次应激，刺激相关小分子、以及 等表达，这些基因分子的变化诱导组织器官适应低氧，启动修复过程恢复功能，并及时地重建对组织器官的氧气运输。目前为止，已发展成一种有效的细胞保护的内在机制诱导机体适应氧浓度降低，增加了生命体耐受低氧时间。此外，也可以通过减少低氧诱导的细胞死亡，从而维持组织存活和功能完整。低氧会导致神经细胞的突触可塑性降低。神经元过度兴奋会导致一定数量的神经元死亡，而 可以促进细胞的适应，对神经细胞产生保护。研究证实，可提高神经干细胞的活力促进神经再生，减轻神经元的损伤，减少细胞凋亡而应对脑卒中。神经网络是维持身体活力的基础，大脑就是网络的核心，让机体对低氧损伤产生抵抗力。实验研究表明，短暂性全脑缺血后导致的神经元选择性迟发性死亡，给与 的处理可减少，改善神经功能。年第 卷第 期 .对能量代谢变化的影响 能量支撑着生物的一切基本生命活动。机体从外界获取的营养物质包括碳水化合物、脂肪、氨基酸等能量底物经过糖酵解再到线粒体的氧化磷酸化的过程，通过核 和线粒体 编码的蛋白质协调完成。在这个过程中，机体将物质分解代谢产生能量贮存于 的高能磷酸键中用于能量转化。因此，新陈代谢的物质合成和分解代谢常伴随着能量的合成和代谢的，能量在机体内一部分也转化成热能维持内部温度恒定。细胞需要持续的能量供应来满足其自身的特殊功能，因此分解代谢和合成代谢是紧密平衡的，随之能量的摄入和消耗也是动态平衡的，从而维持机体的正常生长发育。如果线粒体损伤，发生的能量代谢紊乱会导致中枢神经系统疾病，比如阿尔兹海默症、亨廷顿氏病以及帕金森氏病等。能量代谢主要在细胞的线粒体内进行，线粒体是进行有氧氧化的主要场所，利用氧气和营养物质发生氧化磷酸化（，）生成大部分的，还有一小部分 由糖酵解发生底物磷酸化产生。线粒体是重要的影响能量代谢的细胞器，是细胞内的动力装置。有实验研究的数据证明，将动物全身暴露在低氧环境中，动物的 显著减少、脑组织糖原显著增加，但经过全身低氧预适应处理的动物暴露在低氧环境后 有显著的升高，提示经预处理后糖原的增加所产生的 减缓了低氧造成的能量快速消耗，从而使 实现了保护作用。低氧时，线粒体不能正常进行氧化代谢，会发生 的合成减少、活性氧（，）增多引起氧化应激、电子呼吸链的功能障碍以及线粒体相关的细胞凋亡，所以线粒体是低氧损伤的重要调节者。未被清除的 对细胞成分具有高度氧化作用，威胁细胞的存活，因此需要控制氧的浓度，在减少 含量情况下维持 的产生。通过增加线粒体的融合，提高氧化磷酸化活性和线粒体复合体活性，显著提高线粒体功能促进合成，是一种细胞保护机制。低氧产生应急损伤，线粒体利用的氧减少随之氧化磷酸化发生中断，进而 的生成下降，出现能量的消耗大于生成。低氧环境里，能量耗竭导致 磷酸化而被激活，是能量代谢的主要调节器，再进一步地使其下游 复合体磷酸化进而抑制 的活性。是细胞生长和增殖的中枢调控因子，同时 调节许多重要的细胞过程。受抑制不能调节蛋白合成导致细胞的凋亡或自噬发生。处理后，线粒体恢复氧化磷酸化，随之 的生成增加，可以调节蛋白质的生成减少细胞的损伤。因此 通过分子机制恢复线粒体能量代谢，降低低氧损伤造成的能量代谢障碍相关疾病。对神经细胞能量代谢的作用 神经系统里有大量的神经细胞。神经细胞主要在脑和脊髓分布，具有接受、整合、传导和输出信息的功能。神经细胞与神经细胞和非神经细胞之间信息是通过突触进行传递的。众所周知，细胞体是神经细胞的主体，是营养物质的合成和分解代谢的中心场所，内有线粒体细胞器突起分为轴突和树突两部分，其功能需要能量支持。线粒体发挥着许多生物学作用，是新陈代谢和钙稳态的总调节器，是重要的生物能量合成场所，它利用摄取的外源营养物质和氧气经过氧化磷酸化提供能量，保证细胞存活和功能完善。神经细胞是高度专门化的细胞，线粒体支持它的能量需求使能量产生和能量使用匹配，让胞体整合的信息输送到突起部分，形成一个动态网络。与其他类型的细胞相比，神经细胞更依赖线粒体的氧化磷酸化来满足其能量需求，因此当线粒体出现功能障碍往往是伴随着能量的耗竭和 的产生，诱导神经细胞的死亡。神经细胞获取能量也可通过其他的代谢途径，比如糖酵解途径，但分子葡萄糖经过糖酵解途径产生 分子的，而经过线粒体的有氧代谢途径可以产生约 分子的，所 以 神 经 细 胞 的 能 量 主 要 是 依 赖 线 粒体产生。脑是对氧气最依赖的器官，使它非常容易受到 年第 卷第 期 .氧含量的影响，当氧浓度变化时位于脑组织的神经细胞会受到影响发生改变。缺氧 缺血损伤都会造成脑组织处于低氧的环境，氧气可用性变小，细胞进入无氧产能途径降低代谢效率，神经细胞内线粒体不能进行氧化磷酸化，相对应产生的能量和可利用的能量大打折扣。短暂和重复暴露在低氧的环境下会触发神经细胞生理性适应，对随后的刺激有抵抗力，神经细胞内的线粒体可进行氧化磷酸化维持能量代谢以及相应的功能活动。神经细胞经低氧暴露和常氧复氧几次后，氧化应激减少，相对应 降低促进 的产生，说明 对神经细胞的能量代谢有保护作用。低氧状态时特定的细胞通路被激活，神经细胞的 耗尽最终导致细胞死亡。提高了细胞和组织的耐受性，其保护机制包括抗凋亡、抗氧化和促进细胞增殖等，成为一种内源性的神经保护措施。越来越多的实验表明，具有中枢神经系统保护作用，减少神经疾病或脑疾病的发生，让神经系统 发挥正常功能。对能量代谢的调节可有利于细胞、组织和器官的正常运转，尤其是神经细胞。低氧造成的神经细胞能量持续消耗，会导致多种不可逆的神经系统疾病。启动的内源性分子机制调控了线粒体对能量生成和利用，保障了神经细胞的作用。对神经细胞线粒体的影响也在不断地研究。因线粒体的大部分功能都需要氧气，通过调节线粒体的稳态实现保护作用。让神经细胞适应低氧环境，细胞内能量代谢相关分子表达经低氧刺激后上调或下调降低损伤，达到保护目的。越来越多的实验证明，后线粒体对氧分子的利用加强，氧化磷酸化得以进行，生成 增加，竞争性取代了 以抑制 的活性，沉默 复合体的活性，可发挥其功能，促进神经发生，在应对缺氧 缺血所致的神经系统损伤中起到神经保护作用。低氧状态下会激活低氧诱导因 子（，），激 活 的 与 的相互作用在不同的研究中得出的结论不同，无法充分说明能量对 的具体影响，仍需进一步的研究。有大量研究发现，可激活其下游 途径，防止神经元损伤，减轻低氧造成的氧化应激和神经细胞凋亡。通过多次刺激机体适应低氧，让处于低氧环境的线粒体有序工作降低损伤，维持能量代谢的进行保证机体的正常运转。产生的保护效应使各种细胞尤其是神经细胞内线粒体产生 增加以缓解细胞凋亡，在机体处于低氧时能维持生命活力。参考文献，：，：，（）：，（），：，：，（）：，：（），（）：，（）：，：？，（）：，：，（）：，：，年第 卷第 期 .，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，：（收稿日期：）年第 卷第 期 .