多酚类化合物及其衍生物抗乙...病毒活性及作用机制研究进展_王亚茹.pdf

第 45 卷第 3 期2023 年 5 月 湖北大学学报(自然科学版)Journal of Hubei University(Natural Science)Vol.45No.3May 2023收稿日期:20220124基金项目:湖北大学 2020 年大学生创新创业训练计划项目(X202010512088)和药物高通量筛选技术国家地方联合工程研究中心自主课题(M20202002)资助作者简介:王亚茹(1997),女,本科生;蔡文涛,通信作者,博士,副教授,硕士研究生导师,研究方向为抗病毒药物筛选与机制研究,E-mail:wtcai 文章编号:10002375(2023)03033910多酚类化合物及其衍生物抗乙肝病毒活性及作用机制研究进展王亚茹,蔡文涛(湖北大学生命科学学院药物高通量筛选技术国家地方联合工程研究中心,省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室,中药生物技术湖北省重点实验室,湖北 武汉 430062)摘要:乙型肝炎病毒(乙肝病毒)作为一种嗜肝 DNA 病毒,是引起乙型病毒性肝炎(乙肝)的病原体.人体感染乙肝病毒后机体会产生持续的免疫应答,很大程度上会造成慢性乙肝,进而发展成肝硬化甚至肝癌,严重威胁患者的生命健康.天然产物是药物发现的宝库.从天然产物中分离得到的多酚类化合物因含有大量羟基,使其具有抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、抗衰老等功能,目前已成为研究热点之一.多酚类化合物及其衍生物(如表没食子儿茶素没食子酸酯、迷迭香酸、没食子酸等)可通过不同的作用机制发挥抗乙肝病毒活性,如抑制病毒吸附、靶向病毒 cccDNA,抑制病毒复制转录过程,调控病毒诱导的细胞自噬、细胞凋亡、细胞相关信号通路及氧化应激反应等.对多酚类化合物及其衍生物抗乙肝病毒活性及作用机制研究进行综述,以期为今后抗乙肝病毒新药研发提供一定的参考.关键词:乙型肝炎病毒;多酚类化合物;衍生物;抗病毒活性;作用机制中图分类号:R282.71;R285文献标志码:ADOI:10.3969/j.issn.1000-2375.2022.00.037著录信息:王亚茹,蔡文涛.多酚类化合物及其衍生物抗乙肝病毒活性及作用机制研究进展J.湖北大学学报(自然科学版),2023,45(3):339-348.DOI:10.3969/j.issn.1000-2375.2022.00.037.WANG Y R,CAI W T.Progress in anti-hepatitis B virus activity and mechanism of action of polyphenolic compounds and their derivativesJ.Journal of Hubei University(Natural Science),2023,45(3):339-348.DOI:10.3969/j.issn.1000-2375.2022.00.037.Progress in anti-hepatitis B virus activity and mechanism of action of polyphenolic compounds and their derivativesWANG Yaru,CAI Wentao(Hubei Key Laboratory of Biotechnology of Chinese Traditional Medicine,State Key Laboratory of Biocatalysis and EnzymeEngineering,National&Local Joint Engineering Research Center of High-throughput Drug Screening Technology,School of Life Sciences,Hubei University,Wuhan 430062,China)Abstract:Hepatitis B virus(HBV),as a hepatotrotropic DNA virus,is the pathogen of hepatitis B.After the human body is infected with HBV,it will produce a continuous immune response,which will cause chronic hepatitis B to a large extent,and then develop into cirrhosis and even liver cancer,seriously threatening the life and health of patients.Natural products are the treasure arsenals of drug discovery.Since polyphenolic compounds isolated from natural products have carboxyl groups in the structure,they usually exert antioxidant,antiviral,anti-tumor,and anti-aging activities.They have become one of the current research hotspots.Polyphenolic compounds and their derivatives(e.g.,epigallocatete catechin gallate,rosmarinic acid,gallic acid)can exert anti-HBV activities via different mechanisms of actions,such as inhibiting virus 340 湖北大学学报(自然科学版)第 45 卷adsorption,targeting viral cccDNA,dampering virus replication and transcription,and regulating autophagy,apoptosis,cellular related signaling pathways,and oxidative stress responses,which are induced by the virus.Research on the anti-HBV activity and mechanisms of actions of polyphenolic compounds and their derivatives is reviewed in this paper,in order to provide reference for the future research and development of anti-HBV novel drugs.Key words:hepatitis B virus;polyphenolic compounds;derivatives;antiviral activity;mechanism of action 0引言乙型病毒性肝炎(简称乙肝)由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)侵袭引起,病毒的长期感染会引起肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌等疾病,对患者的身心健康造成极大伤害.HBV 携带者发生肝癌的风险为非携带者的 14223 倍1,甚至可能会导致多种癌症发生2-3.HBV 感染的风险及死亡率日益增高.如不积极应对,预估 2030 年中国将有 1 000 万人死于慢性肝炎.为此,世界卫生组织成员国提出了到 2030 年全球肝炎相关死亡率降低 65%,新感染人数减少 90%的目标4,需引起极大重视.目前已批准用于治疗乙肝的药物主要包括核苷类似物(如拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦等)和干扰素两大类.核苷类似物长期使用易引起病毒耐药,且不能根除病毒,需要长期甚至终身治疗5,限制了其临床使用.而干扰素适应症比较窄、反应率低、有明显的不良反应、且治疗成本较高6.因此,迫切需要开发更加安全有效的抗病毒新药用于乙肝治疗.多酚是一类植物的次生代谢衍生物,因其含有多羟基酚的活性化学结构而得名.不同种类植物的多酚类化合物及其衍生物种类多样、结构各异,主要含有酚酸、类黄酮、木酚素、单宁等活性化学成分7.研究表明,多酚类化合物及其衍生物具有抗氧化8-10、抗炎11-12、抗肿瘤13-14、抗神经退行性疾病15-16、抗心脑血管疾病17-18、抗衰老19-20、抗菌21-22、降糖降脂23和抗疟活性24等药理作用.更值得关注的是,它们被报道具有广谱的抗病毒活性,如抗寨卡病毒(zika virus,ZIKA)25、抗 1 型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type 1,HSV-1)26、抗登革病毒(dengue virus,DENV)27、抗基孔肯雅热病毒(chikungunya fever virus,CHIKV)28、抗 2 型圆环病毒(porcine circovirus type 2,PCV2)29和抗流感病毒(influenza virus,IFV)30等.本文中就近年来多酚类化合物及其衍生物抗 HBV 作用的研究进展进行综述,旨在为今后抗 HBV 研究提供参考.研究表明,许多多酚类化合物及其衍生物在体内外均具有良好的抗 HBV 作用,如表没食子儿茶素没食子酸酯31、安石榴苷、石榴皮鞣素32、叶下珠33、黄芩苷34、迷迭香酸35等.目前多酚类化合物及其衍生物抗 HBV 的作用机制主要分为直接途径(针对 HBV 生命周期)和间接途径(通过抑制氧化应激、调控宿主细胞信号通路和调控 HBV 诱导的细胞自噬等).1直接途径发挥抗 HBV 作用1.1抑制乙肝病毒吸附钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)为 HBV 感染的功能受体.感染初始阶段 HBV 粒子通过与该受体结合,吸附在肝细胞膜上,然后感染性核衣壳穿过细胞膜进入胞质36.一些多酚类化合物可通过干扰 HBV 与 NTCP 结合或靶向病毒颗粒来阻止其进入肝细胞.表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)是从茶叶中分离得到的儿茶素类单体,是茶叶茶多酚的主要成分37.研究表明,EGCG 具有广泛的抗氧化、抗动脉硬化、抗血栓形成、抗血管增生、抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒活性及神经保护等作用38-39.Huang 等31研究发现绿茶中的 EGCG 能显著抑制 HuS-E/2 细胞和表达 HA-NTCP 的 Huh7 细胞中 HBV 的感染;进一步研究表明,EGCG 能诱导NTCP 的内吞和降解来破坏病毒入胞过程,从而发挥抗 HBV 的作用.1.2靶向乙肝病毒 cccDNAHBV 感染细胞后会进入细胞核,其部分双链基因组即圆形但非共价闭合的 DNA(relaxed circle DNA,rcDNA)会 转 化 为 共 价 闭 合 环 状 DNA(covalently closed circular DNA,第 3 期王亚茹,等:多酚类化合物及其衍生物抗乙肝病毒活性及作用机制研究进展341 cccDNA)40,后者作为转录复制的模板,合成 4 种 mRNA,并将其从胞核移至胞质,翻译成为病毒 DNA聚合酶、抗原和核心蛋白,同时组装形成成熟的病毒衣壳从而导致感染者抗 HBV 免疫失能,进而造成患者长期携带 HBV41.施恬树等42研究认为只有将模板清除或让其永久保持沉默,才能实现真正的治愈,因此 cccDNA 是抗 HBV 研究的重要靶点.王云等43研发的复方虎杖方由虎杖、黄柏、金钱草、茵陈、垂盆草、青黛、五味子 7 味中药组成,其中含有多种多酚类化合物.该研究发现复方虎杖方的醇提物具有较强的抑制鸭乙肝病毒(DHBV)DNA 复制的作用,且停药无反跳