法尼醇X受体功能障碍在异烟肼所致肝损伤中的研究进展_任政宇.pdf

综述 基金项目国家自然科学基金（编号：）；国家大学生创新创业训练计划项目（编号：）；兰州市科技指导性计划项目（编号：）；兰州大学第一医院院内基金优秀博士科研启动基金（编号：）作者简介任政宇，男，本科，研究方向：消化系病研究 通信作者张国强，男，博士，主管药师，研究方向：药物肝损伤及中药药理研究法尼醇受体功能障碍在异烟肼所致肝损伤中的研究进展任政宇，汪亚珍，庆会国，吴瑞瑞，邹鑫如，张国强（兰州大学第一医院药剂科，甘肃 兰州 ；兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 ；兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 ）摘要异烟肼（，）是一线抗结核药物，在结核治疗中有不可替代的作用，也可单独用于结核的预防，但其在临床用药时常因不良反应导致用药中断，贻误病情。肝损伤是 最常见的不良反应，然而其发生机制仍存在争议。近年来，众多研究显示，所致肝损伤可能与法尼醇受体（，）功能障碍有关，可能是其导致肝损伤的潜在靶点。该文就 功能障碍在 所致肝损伤中的最新研究进展进行综述。关键词异烟肼；药物性肝损伤；法尼醇受体；不良反应 中图分类号 文献标识码 文章编号 （）：，（，；，；，）：（），（），：；异烟肼及其不良反应异烟肼（，）是一种烟酸衍生物，化学名为吡啶甲酰肼，于 年首次合成，但直到 年后才发现其抗结核作用。通过抑制结核分枝杆菌合成分枝菌酸而使细菌失去抗酸性和疏水性，从而达到杀菌的作用，目前仍是临床一线不可或缺的结核防治药物，但其不良反应限制了临床应用。主要不良反应有肝损伤、周围神经病变和中枢神经毒性等，其中肝损伤最为常见，发病率高达。在美国，所致肝损伤居药物性肝损伤第二位，而在中国大陆地区位居第四。尽管有关 所致肝损伤的研究众多，但其机制尚未阐明。早期研究认为 所致肝损伤与 代谢物乙酰肼和肼诱导的氧化应激损伤及免疫反应有关，而近年来研究发现其可能与法尼醇 受体（，）功能障碍所致胆汁酸（，）蓄积相关。及其在 代谢中的作用 是 年发现的可被法尼醇衍生物激活的一种代谢相关核受体 ，在人体肝脏、回肠、肾脏及肾上腺等组织中广泛表达。研究发现，哺乳动物 有 和 种亚型，但 在 人 和 灵 长 类 动 物 中 为 假 基 因，仅 发挥功能。可调控 、葡萄糖和脂质等多种物质的代谢，维持机体代谢稳态。目前，也被认为是胆汁淤积性肝病、肥胖和糖尿病等代谢疾病的潜在治疗靶点，。对 代谢的调控作用 是 代谢的主要调节因子，在 合成和转运过程中发挥重要作用 ，。同时，也可激动或抑制 功能，反馈调控自身平衡，如鹅去氧胆酸、脱氧胆酸和石胆酸为 激动剂；而胆酸、熊去氧胆酸中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，及牛磺酸结合型鼠胆酸为 抑制剂。机体通过 进行一系列正、负反馈调节，维持体内 稳态，避免 蓄积而导致肝细胞损伤。调节 代谢主要包括以下方面。限制 的合成 限制 合成的途径有条。（）小异二聚体伴侣受体（，）途径：在肝细胞内，激活 可通过 肝脏受体同源物或 肝细胞核因子 途径抑制 合成经典途径中限速酶胆固醇 羟化酶（，）的 活 性，减 少 的 生成 ，。同时，肝细胞核因子 途径还可抑制 合成替代途经中关键酶胆固醇 羟化酶（，）的活性，使胆酸的生成增多，鹅去氧胆酸减少，因此，激活 还可改变 的组成比例，。此外，固醇调节元件结合蛋白型路径可调控胆固醇的生成，进而影响 的生成。（）肠道 （，）成纤维细胞生长因子（，）成纤维细胞生长因子受体（，）途径：除肝脏 外，也可调节 合 成。被 激 活 后，通 过 末端激酶通路反馈抑制肝脏 的活性，限制 生成 ，。对肝脏 几乎无影响，但对 的抑制效应强于肝脏 。调控 的转运 对 的转运调节主要表现为：（）限制 的摄取。排入肠道后，约 在回肠末端被肠上皮细胞重吸收入血。经顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（，）摄取进入肠上皮细胞，与细胞内胆汁酸结合蛋白（，）结合，运输至基底侧膜后由有机溶质转运体（，）转运入肝门静脉，经肝脏钠牛磺酸协同转运蛋白（，）和有机阴离子转运多肽（，）摄取进入肝细胞，和 均受 负调控，二者被抑制后限制肝脏过度摄取 ，避免 蓄积而产生细胞毒性。（）促进 的外排。肝脏 可正向调控 外排的胆管膜侧胆盐输出泵（，）和多药耐药相关蛋白（，），促进 从肝脏外排至肠道。功能障碍在 所致肝损伤中的作用 所致肝损伤的机制主要包括：代谢物介导的氧化应激及线粒体损伤、自身介导的免疫应激损伤及胆汁淤积参与的损伤机制 。日本学者 教授等 研究指出，紊乱是药物诱导肝损伤的早期变化，也是 所致肝损伤的早期表现。而肝脏蓄积的 还可进一步诱导氧化应激和免疫反应 。因此，肝脏 紊乱可能是 所致肝损伤的基础，阐明 功能障碍在 所致肝损伤中的作用至关重要。目前，基于 探究 所致肝损伤的相关机制主要有以下几个方面。功能障碍与 所致 蓄积性肝损伤 所 致 肝 损 伤 常 常 伴 有 肝 细 胞 胆 汁 淤积，其可能与 功能异常导致 的蓄积有关，。具有亲水亲脂性和强乳化性，可破坏细胞膜而产生细胞毒性。生理情况下，肝细胞中 的积累可引起机体的代偿调节，包括限制 合成和摄入，促进 排泄而防止其蓄积产生毒性。通过干扰肝脏 合成及排泄，使 蓄积而产生细胞毒性。等 研究发现 可抑制 和 的活性而使 的表达增多，促进 的合成；而 等 通过体内外研究也证实 可显著降低 及其靶蛋白 的表达。上述结果提示 可能通过 信号通路促进 合成而导致胆汁淤积。和 主要介导 肝细胞胆管侧外排，。等 在使用 联合脂多糖诱导大鼠药物性肝损伤的实验中，发现肝脏 蓄积，其可能与 联合脂多糖抑制 的活性而导致 、表达下调有关。而 等 使用 联合利福平诱导小鼠肝损伤，获得了相似的结论。此外，等在 诱导大鼠肝损伤的研究中发现，肝脏 和 的表达下调，使胆汁酸从肝脏外排受阻，其可能是沉默信息调节因子相关酶（，）与 的活性被抑制所致。是 的调节因子，可通过去乙酰化来调控 的转录活性。可通过抑制 信号通路而降低 和 的表达，使 外排发生障碍而引起胆汁淤积。引起的肝脏 功能障碍，表现为 表达的下调和功能的抑制，进而引起肝脏 蓄积而造成肝损伤，但 对肠道 的作用目中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，前尚不清楚，需进一步研究。功能障碍与 所致肝脂肪变性损伤 也参与调节脂肪的生成和代谢。生理情况下，可激活过氧化物酶体增殖物激活受体（，）的脂质调节作用，避免肝脏脂肪堆积而造成损伤。等 采用 与脂多糖联合干预大鼠，发现严重的肝脂肪变性及肝脏三酰甘油和胆固醇显著升高，其原因可能是肝脏 通路受到了抑制，使脂质代谢紊乱，进而造成肝损伤。代谢物抑制 导致的肝损伤 在体内主要经肝脏乙酰转移酶作用形成乙酰异烟肼，进一步水解为乙酰肼；同时，也可经酰胺酶水解生成异烟酸和肼，乙酰肼和肼通常被认为是导致肝损伤的主要代谢物。此外，在体内还可与维生素（，）非 酶 依 赖 地 结 合 形 成 吡 哆 醛 异 烟 酰 腙（，）。等 研究发现，是肝脏 的 强效抑 制剂（），可直接抑制肝脏 而导致 蓄积性损伤，而 及 其他代谢 物对 无直接抑制作用。同时，与 的结合可致 缺乏，从而抑制肝细胞功能，产生细胞毒性，且 缺乏的状态同样会抑制肝脏 的功能，进一步加重肝脏 蓄积，对肝脏造成“雪上加霜”的损伤（图）。相比、乙酰异烟肼与肼所致的氧化应激或免疫应激损伤，主要表现为直接 抑 制 功 能 后 导 致 的 蓄 积 性 损伤，而肝脏过量的 同样可诱导氧化应激和免疫反应 。因此，肝脏 的蓄积可能是 肝损伤的早期阶段。“？”表示 对其影响或机制目前尚不明确（“？”）图 对肝脏 信号通路的影响 注（）：在防治 所致肝损伤中的作用目前临床保肝治疗通常是多种药物如谷胱甘肽、甘草酸单铵、双环醇等单独或联合应用。但此类药物均为非特异性保肝药物，部分药物甚至会产生严重的不良反应。是目前治疗胆汁淤积及脂代谢相关疾病的靶点，如 年 批准上市的治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病的奥贝胆酸即为 受体的激动剂。研究证明奥贝胆酸可降低异烟肼利福平吡嗪酰胺联合治疗患者的肝毒性；而 等 发现，奥贝胆酸可激活肝脏 而缓解 诱导的大鼠肝损伤。此外，白藜芦醇作为 上游 受体的激动剂，可通过激活 通路而抑制 诱导的 凋亡。因此，激动剂或可作为抗结核药物肝损伤的特异性保肝药物。总结与展望 对机体 及糖脂类代谢具有重要的调控作用，其功能异常可引起众多肝脏疾病，如脂肪肝、胆汁淤积性肝脏疾病等。现有的研究证实 可致肝脏 功能障碍，引起 蓄积而导致肝损伤。同时，蓄积可引起氧化应激和免疫应激性肝损伤，而氧化损伤和免疫损伤是目前报道最多也是临床最常见的 肝损伤特征 。此外，一些研究认为 蓄积可能是 肝损伤的早期特征，。因此，针对 的检测或干预或可成为 所致肝损伤预防与治疗的新途径，且有望从 中筛选出抗结核药物肝损伤的早期标志物或保肝药物。然而，目前有关 功能障碍在 所致肝损伤的研究仍较少，故本研究仍存在一定的局限性，后续尚需更多的研究来证实 功能障碍在 诱导肝损伤中的作用。参考文献：，（）：，（）：，（），：，（）：，：，中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，：陈娟娟，姚明解，王松，等基于 数据库检索的药物性肝损伤研究热点分析 中国医院药学杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：朱家莲，龚奕，彭文兴 异烟肼利福平致肝损伤的生物标志物研究进展 中国医院药学杂志，（）：，：，（）：收稿日期 中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，