儿童肥胖相关心肌病的分子机制_牛婉侠.pdf

基金项目：年度山东省自然科学基金项目（）作者简介：牛婉侠（），女，安徽人，在读硕士研究生，研究方向为儿童内分泌方向。通信作者：梁爽，；王一彪，综述儿童肥胖相关心肌病的分子机制牛婉侠，梁爽，王一彪山东大学第二医院 儿科，山东 济南 摘要：肥胖并发症随着肥胖发病率的不断增长呈现逐年上升趋势。研究表明，心血管疾病的风险增加与肥胖密切相关：冠状动脉粥状硬化、心力衰竭和心律失常。同时肥胖也与心肌肥厚、心室收缩功能障碍和舒张顺应性降低等发生发展有关。单纯性肥胖儿童心脏舒张功能较正常体重儿童明显降低，肥胖导致心肌病的病理机制有多种，包括胰岛素抵抗、炎症、氧化应激、脂肪毒性、调亡和线粒体自噬等。肥胖导致心脏结构和功能发生变化的精确分子机制仍不清楚。本文就肥胖所致心肌重构的可能分子机制做一简要综述，为临床上儿童肥胖相关心肌病的防治提供理论依据。关键词：儿童肥胖；心肌病；分子机制中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，：，：.；，：.：（，），：；中国作为肥胖人口最多的国家之一，在过去的 年中肥胖症的患病率迅速上升。根据 中国居民营养与慢性病状况报告（年）调查的 数据显示，中国成人肥胖 体质量指数（，）占比 ，超重（）占比高达 。在过去 年里，全球 岁儿童肥胖患病率增加了倍，岁儿童肥胖患病率增加了倍。世界慢性病危险因素协作组织报道全球 岁男生和女生肥胖率分别从 年的 和 增加到 年的 和 。肥胖会引发严重的机体代谢紊乱，例如，高血压、高胰岛素血症、血脂异常、葡萄糖耐受不良和型糖尿病等。肥胖是心血管疾病的独立危险因素，超重和肥胖的男性和女性的 每增加 ，心力衰竭的风险就会增加和。同样，肥胖个体发生心力衰竭的可能性比体重正常的个体高约。肥胖相关心功能不全的特点是左心室存在多种结构和功能异常，包括舒张功能障碍、左心室肥大和纤维化，可导致收缩功能障碍和心力衰竭。单纯性肥胖儿童心脏舒张功能较正常体重儿童明显降低。有干预试验表明，减肥可以显著改善儿童左心室质量指数。但当运动干预肥胖及并发症失败时，可以通过生物学的策略干预。这就需要对肥胖及其常见合并症的生物学分子机制有更深入的了解。本文就肥胖所致心肌病的可能分子机制做一简要综述，为临床肥胖所致心肌病的防治提供理论中国儿童保健杂志 年月第 卷第期 ，依据。蛋白激酶 活性激活。蛋白激酶（，）是一种细胞内信号激酶，在细胞内囊泡运输、分泌、癌细胞增殖和心脏肥大中起着重要的作用。信号是高营养环境（包括肥胖）的传感器，当机体处于肥胖状态时，启动蛋白偶联受体磷脂酶信号途径，使膜甘油二酯（，）与 末端富含半胱氨酸的区域结合导致构象变化，从而暴露出结构域内的丝氨酸磷酸化位点，使 活性增加进而被激活。介导的心肌肌钙蛋白和心肌肌球蛋白的磷酸化控制心肌细胞钙（）的敏感性和收缩性，以调节心肌细胞分泌脂蛋白脂肪酶，从而增加心脏脂质的积累。诱导心脏功能障碍，在驱动病理性心脏肥大中起着非常重要的作用。信号还协调心脏中的代谢功能，例如收缩介导的葡萄糖摄取。敲除 可防止收缩诱导的心肌细胞葡萄糖摄取增加，而 的过表达增加体内葡萄糖摄取。肥胖和胰岛素抵抗的动物模型显示心脏 活化 显 著 增 加。在 雄 性 大 鼠中，低剂量链脲佐菌素（）和周高脂饮食 ，（来自脂肪的能量）诱导的肥 胖型 糖 尿 病 模 型 显 示 心 脏 磷酸化增加约倍。心脏 活性在周大的 小鼠（由瘦素受体突变诱导的肥胖模型）中同样升高，与对照组相比，其在 处显示心脏 磷酸化升高。等 建立了心脏特异性和可诱导的基因敲除 小鼠模型，将喂食普通食物或高脂饮食（卡路里来自脂肪）的小鼠作为对照组，应用超声心动图评估心脏功能。结果发 现：对 照 组 小 鼠 的 收 缩 功 能 指 数 降 低，而 被敲除小鼠未发现降低。因而可以得出肥胖可通过 通路导致心功能障碍。细胞的自噬自噬是细胞成分在细胞内降解和再循环的过程。研究显示，自噬在肥胖和心脏衰老起着至关重要的作用 。在肥胖患者中，肥胖会在自噬体溶酶体融合的过程中破坏自噬体的成熟。抑制心脏中的自噬会导致心脏过早衰老，通常伴有心脏肥大、纤维化、错误折叠的蛋白质积累和线粒体功能受损。样激酶脂蛋白脂肪酶轴 样激酶（，）是介导 蛋白水解降解的关键自噬蛋白，基因和饮食诱导的肥胖模型均显示心脏自噬的急剧丧失与 表达下调一致。等 发现心肌细胞特异性敲除 会破坏自噬，并且提高了脂蛋白脂肪酶（）蛋白水平和活性。在心脏，通过水解血管内甘油三酯（）促进心肌脂肪酸积累。同时敲除 和 可减轻高脂肪摄入引起的心脏收缩障碍以及射血分数下降，表明 介导的自噬通过调节脂质代谢在肥胖诱导的心肌病中发挥保护作用。尽管高脂饮食摄入会短暂激活机体自噬流，在周时达到峰值，但最终会减弱。在高脂饮食喂养期间，基因的缺失部分损害了线粒体自噬功能，增加了脂质积累，并加剧了心功能不全。这些发现表明，自噬功能在防止高脂肪摄入的心脏保护中起着重要作用。与 相互作用，调节三磷酸肌醇型 受 体线 粒 体 自 噬 蛋 白（，）是一种调控线粒体自噬的关键受体，既往研究表明 是线粒体质量控制的关键线粒体膜蛋白。其功能改变与多种心血管疾病（心肌梗死、缺血性心肌病）密切相关。任军团队研究发现，线粒体蛋白 与人 泛素连接酶复合体的受体亚基 （）之间相互作用通过进一步调节 受体（，）的降解对线粒体钙稳态起到调控作用。该团 队 构 建 基 因 敲 除 小 鼠，发 现 的缺失加剧了高脂饮食引起的心肌重塑、心肌功能下降、线粒体异常和细胞死亡，同时 水平升高、心肌细胞内钙离子超载。通过质谱分析与免疫共沉淀进一步揭示了 和 通过 的 结构域相互作用。激活或过表达 或抑制 可以缓解脂毒性诱导的心脏毒性，而破坏 定位则加重心肌损伤。同时，缺失促进了棕榈酸诱导的 的降解但减少了 降解，从而对维持线粒体钙稳态和保护心脏功能方面起着非常重要的作用。胰岛素抵抗胰岛素抵抗（，）通常指的是靶细胞或整个机体水平对胰岛素的代谢反应下降，需要更高的胰岛素水平来降低血糖。肥胖时会产生，而心脏是一个重要的胰岛素反应器官。中国儿童保健杂志 年月第 卷第期 ，会直接引发肥胖的不良心血管后遗症，例如：左心室重构和收缩功能障碍。所有肥胖相关测量值（例如，、腰围、皮褶厚度和生物阻抗）都与胰岛素抵抗指数（）呈正相关。胰岛素在生长、发育、葡萄糖、蛋白质和脂质代谢中起着关键作用，主要表现为葡萄糖、游离脂肪酸和 的循环水平升高，导致心脏收缩的底物供应失调，包括脂肪酸氧化升高，葡萄糖摄取减少和氧化，从而改变心肌细胞中的基因表达。支链氨基酸上调哺乳动物霉素靶蛋白在肥胖人群中，氨基酸水平（，）与 密切相关，特别是与占蛋白质摄入量 的支链 （，）、芳 香 和某些代谢物。支链氨基酸上调哺乳动物霉素靶蛋白（，）是一种重要的蛋白激酶，能感受细胞内外能量水平的变化从而促进棕色脂肪白色化，参与肥胖发生。会引起肌肉中 的过度激活，从而导致胰岛素信号传导受损。高水平的循环 可能通过促进线粒体功能障碍和 上调而加剧心脏 和心肌收缩功能障碍。葡萄糖转运体受损（葡萄糖转运蛋白及钠葡萄糖协同转运蛋白）葡萄糖转运体是一类调控细胞外葡萄糖进入细胞内的跨膜蛋白家族，参与糖代谢、炎症反应和免疫应答等，其分为两类：葡萄糖转运蛋白（，）及钠葡萄糖 协 同 转 运 蛋 白（，）。从可消化的多糖到精制糖，过量的碳水化合物对人体健康造成不利影响，这种现象通常被称为“碳毒性”。在碳毒性的各种促成因素中，胰岛素反应性葡萄糖转运蛋白 的丢失会显著升高血糖和胰 岛 素，降 低 组 织 葡 萄 糖 摄 取 并 导 致 高 血压。除 外，是心脏中主要的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白。心脏 在急性胰岛素抵抗指数中可能通过促进葡萄糖摄取而引起重要 作 用，特 别 是 在 调 节 受 到 损 害 的 中。甘油二酯蛋白激酶 肥胖的心脏充满过多的脂质积累，导致脂毒性心肌病。心脏脂毒性表示实质心肌细胞中过量脂肪酸和相关 的积累导致细胞死亡和心脏异常。使用电子显微镜进行的超微结构检查表明，肥胖与肌浆网扩大、肌丝排列紊乱、线粒体形态异常以及心脏组织中肌原纤维之间的大量脂滴有关。长链非酯化脂肪酸及其产物，如神经酰胺和甘油二酯（，），是造成脂 毒 性 主 要 原 因。肥 胖 模 型 心 脏 中 积 累 的 通过蛋白激酶（，）抑制 、激活和 磷酸化导致心脏 的发展。心肌内脂质沉积通常伴随核受体、过氧化物酶体增殖物激活受体（，）、肌球蛋白重链和促炎细胞因子上调。控制参与脂肪酸代谢的基因并介导脂肪毒性的发展，包括心脏中的摄取、储存和氧化。研究表明，上调糖原合成酶激酶（，），从而在其配体结构域中使 处的 磷酸化，导致 靶点子集的转录升高且偏向性激活，即仅激活其 摄取和储存的转录活性。激活蛋白成员 和 也可能在脂质积聚中发挥作用，研究表明 和 水平失调，与肥胖心脏的心肌 含量和左室功能障碍相关。信号相关通路 信号是到达线粒体膜间隙和线粒体基质的必不可少的细胞内第二信使，以参与蛋白质、酶和转运蛋白的调节（例如，丙酮酸脱氢酶激酶，丙酮酸脱氢酶磷酸化和 ），线粒体功能受到 信号的严格控制。在心肌细胞兴奋收缩耦合过程中，电压门控型 的激活通道通过兰尼碱受 体（，）从 肌 质 网（，）释放，这一过程通常称为 诱导的 释放。心脏舒张由通过 酶（，）的 再摄取和肌 膜 与 交换排出的 所驱动。线粒体 在狭窄范围内受到严格调节，以保持整体细胞 稳态和心肌细胞的收缩力，处理缺陷在肥胖相关的心脏功能障碍中起主要作用。动物模型的研究结果表明，活性的抑制与 的磺酰化和 的硝化有关。（一种类组蛋白脱乙酰酶）的下调增加了赖氨酸 处的 乙酰化，导致 活性降低和心脏缺陷。此外，在高脂喂养的大鼠中，在 功能和型 通道蛋白水平没有改变的情况下，心肌功能障碍与 型 通道活性受损相关。基质相互作用分子（，）为细胞内钙库的钙离子浓度感受中国儿童保健杂志 年月第 卷第期 ，器，主要以二聚体形式散在分布于内质网膜上，表达于心肌细胞、神经细胞、免疫细胞等各类细胞中，通过感知降低的 水平并与质膜 通道相互作用以诱导 流入来调节心脏 信号传导，从而延 长 动 作 电 位 持 续 时 间 导 致 心 脏 肥 大。过表达加剧了糖毒性并使心肌细胞对高血糖敏感。适当的 处理对线粒体至关重要，其中 摄取支持氧化磷酸化和 生成，以限制心脏收缩期间过量活性氧（，）生成。肥胖动物的心肌细胞中 的产生显著增加，从而增加了心肌细胞舒张时间。钙调素依赖性蛋白激酶（）是一种多功能丝氨酸苏氨酸激酶，在肾上腺素能激活时介导各 种 生 理 反 应。上 调，通 过 调 节 、磷酸化和肥胖相关心肌病中介导 处理。在棕榈酸诱导的大鼠心肌 细胞肥大和纤维化中，的激活会引起线粒体功能障碍、氧化应激、内质网应激、炎症和细胞凋亡。持续激活 会中断细胞内 稳态，例如：使 磷酸化以影响其开放概率，使 自发释放导致心律失常。此外，心脏外的发现提示了钙超载和能量代谢的其他潜在机制。例如，肥胖期间肝细胞内 升高通过抑制 同源结构域的膜定位来抑制胰岛素刺激的 磷 酸 化 及 其 关 键 下 游 信 号 分子。肥胖诱导的 活性增加促进线粒体相关内质网膜形成，以促进 从 转移到线粒体，并抑制骨骼肌中的胰岛素信号传导。上述机制相互作用共同导致心肌损伤，为儿童肥胖相关心肌病的防治提供了理论依据。但是肥胖相关心肌病的治疗仍然有待于更深一步对机制的探讨。参考文献 ，（）：何耀我国超重肥胖流行趋势及其对公共卫生的挑战中华流行病学杂志，（）：，（）：（）国务院新闻办公室 中国居民营养与慢性病状况报告（年）国务院新闻办公室 年 月 日新闻发布会（摘要）营养学报，（）：（）（），（）：（），：，（）：（），：，（）：，（）：李梅，张晓蓉，薛爱玲 超声心动图检测单纯性肥胖儿童心脏功能的改变中国临床医生杂志，（）：，（）：（），（）：，（）：，（），（）：，：，：，（）：，（）：，：，（），（）：，：，：中国儿童保健杂志 年月第 卷第期 ，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，