孤独症患者过早死亡风险及死亡原因_赵亚楠.pdf

综述孤独症患者过早死亡风险及死亡原因赵亚楠1，2，3*，范慧芸3，4*，王翔宇3，4，罗雅楠3，5，张嵘6，7，郑晓瑛1，3，7(1 中国医学科学院，北京协和医学院群医学与公共卫生学院，北京100730;2 北京大学中国卫生发展研究中心，北京100191;3 北京大学亚太经合组织健康科学研究院，北京100871;4 北京大学人口研究所，北京100871;5 北京大学公共卫生学院全球卫生学系，北京100191;6 北京大学神经科学研究所，北京大学基础医学院神经生物学系，神经科学教育部重点实验室，卫生部神经科学重点实验室，北京100191;7 北京大学医学部孤独症研究中心，北京100191)关键词孤独症谱系障碍;死亡风险;死亡率;死亡原因;系统性综述 中图分类号749 94 文献标志码A 文章编号1671-167X(2023)02-0375-09doi:10 19723/j issn 1671-167X 2023 02 027基金项目:北京市科技计划项目(Z181100001518005)Supported by the Beijing Municipal Science Technology Commission(Z181100001518005)Corresponding author s e-mail，xzheng pku edu cn，zhangrong bjmu edu cn*These authors contributed equally to this work网络出版时间:2023-2-1410:14:11网络出版地址:http:/kns cnki net/kcms/detail/114691 202302131724 020 html孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一系列神经发展功能失调的综合，其核心特征包括:社会交往功能异常、刻板、重复性行为 精神障碍诊断与统计手册(第五版)(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，DSM-5)1。随着研究的不断深入，ASD 这一概念将之前孤独症的概念进行了整合，包括典型孤独症、不典型孤独症、阿斯伯格综合征(Asperger syndrome)、孤独症边缘、孤独症疑似等1，因其诊疗和康复原则基本相同，为叙述方便，后文将谱系内疾病统称为孤独症。美国孤独症及发育障碍监控网络(Autism andDevelopmentalDisabilitiesMonitoringNetwork，ADDM)的最新监测数据显示，孤独症在 8 岁儿童中的患病率为 1/44(2 27%)2，大约每 44 名儿童中就有 1 名患有孤独症。孤独症已成为常见的神经发育障碍之一，影响了越来越多的人3。现有研究发现，孤独症患者有更大的概率会产生健康问题4 5，并有更高的死亡率4，6 8。但是，孤独症自 1943 年由 Kanner9 确诊第 1 例以来，至今不到 80 年，孤独症的概念得到公认并被大规模诊断的时间则更推迟到 20 世纪 90 年代10，因此对于孤独症的终身健康及死亡结局的研究还非常有限。随着确诊的孤独症患者进入了中年，需要有更多研究分析患者可能存在的健康风险以及疾病结局11 12。对于刚确诊孤独症的儿童及青少年，也需要更加清晰、恰当的信息以评估未来将长期造成的影响，以及家庭和社会所能采取的应对措施4，防止未来产生更严重的后果。因此，无论对于孤独症患者的照料，还是对于孤独症患者相关疾病的预防，从生命历程的角度对孤独症死亡风险进行研究都是重要的。对死亡风险的评估可以为针对孤独症患者进行的健康干预提供必要信息，为医学研究提供指导，并为患者家庭提供更有针对性的照料策略指导，降低孤独症患者的死亡风险。目前，相关研究集中在对孤独症患者死亡风险进行的国别研究，以及对特定死亡方式(如自杀)进行的探讨，尚未见对孤独症人群的整体死亡风险和死亡原因进行的综述研究。本文在国内外现有文献资料基础上，围绕孤独症患者死亡相关的一系列问题(如死亡风险、死亡类型及原因)进行综述。1文献检索与统计方法1 1文献检索资源与检索策略以题名、关键词和摘要为检索条件。中文文章在中国知网和万方数据库检索，相关关键词为:孤独症，孤独症谱系障碍，广泛性发育障碍，自闭症，阿斯伯格，死亡，病死率，死亡率，标化死亡率，预期寿命，平均寿命，意外致死，健康损失，自杀。英文文章在MEDLINE、Web of Science、EMBASE 数据库中检索，相关关键词为:autism，ASD，autistic disorder，autis-tic，atypical autism，pervasive developmental disorder，Asperger syndrome，Asperger，mortality，causes ofdeath，death，survival，fatal，fatality，self-harm，sui-573北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No2Apr 2023cide，injury，life expectancy。检索条件为:Autism/Autism Spectrum Disorder/ASD/autistic disorder/au-tistic/AspergerSyndrome/AspergerANDmortality/causes of death/survival/fatal/fatality/self-harm/sui-cide/injury/life expectancy AND cohort study/meta-analysis/retrospective analysis/epidemiology/epidemio-logic/longitudinal study/case-control study。1 2文献筛选与统计分析截至 2022 年 1 月 31 日，共得到 941 篇文献。由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。通过阅读摘要和内容筛选，获得研究人群追踪、队列研究文章 15 篇(其中 2 篇文章采用同一研究队列)，其对于孤独症的诊断符合国际疾病分类(In-ternational Classification of Diseases，ICD)-9、ICD-10、DSM-4 或者 DSM-5 标准。采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)进行质量评价。应用 Stata 16 0 软件进行统计分析，采用 和95%CI 分析统计量。纳入研究结果的异质性采用Q 检验和 I2值判断。由于本次 I2均在50%以上，表明研究间异质性较高，故采用随机效应模型进行meta 分析。采用漏斗图、Begg 检验和 Egger 检验对纳入的研究进行发表偏倚分析，结果显示漏斗图对称性较好，Begg 检验 P=0 635，Egger 检验 P=0 278，提示存在发表偏倚的可能性较小(质量评价表格和漏斗图结果不在此详细展示)。2孤独症及其死亡风险2 1孤独症的特征孤独症是一种发育障碍，最常见的特点是社交障碍和刻板行为，通常在儿童时期被确诊并且持续存在于整个成年期13 15。根据孤独症严重程度的不同，也会有不同程度的适应性行为问题16 17。孤独症容易伴随共病，包括身体方面和精神方面，身体方面包括胃肠道疾病18、听觉障碍19、免疫问题20 等;精神、行为和神经方面，除了焦虑、抑郁、精神分裂等21 23，还容易伴随癫痫类疾病24 25，伴有更差的认知和行为功能21，26 27。由于孤独症伴随着多重共病，使得孤独症的研究更加复杂28。事实上，孤独症本身并不致死，孤独症患者所具有的共病更可能是致死的直接原因，孤独症患者具有的社交障碍也使得各类疾病的专业医生对孤独症患者相关症状的识别及治疗更有难度29 30。2 2孤独症的死亡孤独症患者会经历负面健康结果，如更差的身体状况和心理状况5，31 32，更差的生活质量33 等，其中，超出一般人群的死亡率是孤独症所引发的重大负面结果4。对于死亡的研究，往往使用过早死亡(premature death/early death)指标来衡量因为某种疾病而引发的低于正常年龄的死亡。孤独症患者会面临过高的死亡率4，6 8，与一般人群相比，孤独症人群的寿命缩短了 20 年左右34 35。由于不同的研究样本规模不同，采集时间也不同，在不同研究之间对死亡年龄进行横向比较相对困难，对于死亡风险的研究和比较则更为可行。3孤独症患者的过早死亡风险研究结果3 1过早死亡风险关于孤独症死亡风险的研究中，最有价值的研究首先需要有精确的诊断信息，即满足 DSM 或者ICD 标准，其次是基于人群的纵向队列研究，能够捕捉死 亡 的 变 化。本 研 究 最 终 纳 入 了 15 篇 文献6 8，11，34，36 45，这些文献主要集中在欧美国家，纳入的队列研究详细信息见表 1，共包含 216 045 例孤独症患者，其中死亡病例 2 135 例。如图 1 所示，来自 13 篇文献6，8，11，34，36 37，39 45 的证据表明(因重复队列问题，采用 13 篇文献中的队列数据做 meta 分析)，孤独症患者整体的死亡风险相 对 于 一 般 人 群 更 高(=2 32，95%CI:1 98 2 72，I2=87 1%，P 0 001);来自 10 篇文献6，8，11，34，36 37，39，41，44 45 的证据表明，女性孤独症患者的死亡风险更高(男性患者:=2 00，95%CI:1 57 2 55，I2=93 2%，P 0 001;女性患者:=4 66，95%CI:3 30 6 58，I2=92 0%，P 0 001);来自 2 篇文献40 41 的证据表明，伴有认知障碍(intellectual disorder，ID)的孤独症患者死亡风险更高(伴有 ID:=4 86，95%CI:0 94 25 01，I2=90 0%，P 0 01;不伴有 ID:=2 00，95%CI:1 30 2 90)。尽管整体上孤独症患者的死亡风险更高，但是英国苏格兰地区的一项研究发现，孤独症患者的死亡风险为 1 1，并未显著增高43，与其他研究的结果并不一致(表 1)。人口年龄构成的差异、调查时间的差异可能是造成这一区别的原因，且苏格兰的整体健康服务质量较高43，这也可能使得孤独症的死亡风险更低。综上，孤独症患者的死亡风险是一般人群的1 5 9 9 倍，综合死亡风险是一般人群的 2 32 倍，其中，女性患者的死亡风险是一般女性人群的 4 66倍，男性患者的死亡风险是一般男性人群的 2 倍。673北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023除苏格兰的研究外，其他研究都认为孤独症患者的死亡风险显著更高。表 1ASD 患者死亡风险和性别特异性死亡风险的研究Table 1Studies on mortality risk and gender specific mortality risk in patients with ASDAuthorsYearCountryParticipant with ASDaDeathsg(95%CI)(by gender)Shavelle et al7 2001USA13 111202240(NA)F:55;M:1 7Pickett et al36 2006USA13 111280245(218 2 76)F:52;M:2 3Bilder et al8 2013USA305291159(624 2153)F:3014;M:9 91Akobirshoev et al37 2020USA34 237462151(133 1 72)F:275;M:1 25Isager e