基于β振荡自适应脑深部电刺激治疗PD研究_王一证.pdf

脑与神经疾病杂志年第卷第期？線达基于振荡自适应脑深部电刺激治疗研究王一证张世阳赵宗茂刘 力强中图分类号：文献识别码：文章编号：（）脑深部电刺激（，）用于治疗帕金森氏病（，）以来，能够有效改善患者震颤、肌僵直、运动迟缓等主要症状，减少左旋多巴类药物用量，减轻药物引起的运动并发症，如剂末、开关现象等，从而提高了患者的生活质量。但随着患者病程进展和电极阻抗的改变，使得对于维持症状的改善需要频繁调整刺激参数。因此，等提出自适应在中的应用成为了新的研究方向，理想的自适应是依据患者不同的运动状态下特定的反馈信号来做出相应的刺激参数调控，以达到最优的症状改善，在自适应研究中起决定性作用的就是反馈信号。随着对局部场电位（，）中振荡的深人了解，其作为自适应治疗的反馈信号已经成为当前的研究热点。一、振荡与发病机制生理情况下，在“皮质基底神经节丘脑皮质”环路中存在一定强度的振荡活动，其对运动信息编码起着重要作用。患者由于黑质纹状体中多巴胺能耗竭，造成直接通路抑制，间接通路兴奋，导致苍白球外侧部（，）电活动受到抑制，而丘脑底核（，）和苍白球内侧部（，）或黑质网状部（，）电活动过度活跃。其中具有代表性的是振荡活动増强，表现为高频率、高振幅以及长时程特征，与患者运动迟缓、肌强直等症状显著相关。内部主要是谷氨酸能神经元，不仅在“皮质基底神经核丘脑皮质”环路起着重要作用，还能够直接接受运动皮质的神经投射，进而调控其神经核团的电活动时程、模式和同步化程度。患者运动皮质谷氨酸能的投射增强，导致了神经元超极化，继而出现振荡活动高爆发，同时高爆发的振荡又能够反馈运动皮质神经元的活动，进一步造成骨骼肌发生肌强直、震颤等异常活动多项研究表明，可能是产生高频振荡的核心。在患者局部场电位的检测中发现，中大约基金项目：年 度河北省引进智力项目（）；年度河北省老年病防治项目（）作者单位：石家庄，河北医科大 学 第二医院 神经外科通信作者：刘力强，：的神经元能够产生高频振荡活动，通过扩散到“皮质基底神经核丘脑皮质”经典环路和“运动皮质超直接通路”，造成运动迟缓、僵硬、静止性震颤等症状）。在左旋多巴类药物作用下，患者僵硬和运动迟缓症状改善程度和振荡的抑制相一致，同时治疗后振荡也呈现明显的减弱趋势。振荡与患者运动 障碍的相关性不仅涉及简单动作，还涉及如行走等复杂运动，针对冻结步态的研究中发现，存在冻结步态的患者高频震荡功率要明显强于没有冻结步态的。因此，振荡和患者运动症状这种极强的相关性预示着将其作为自适应的反馈信号是可行的。二、振荡的记录和算法一麟说，在患者后电极刺激过程中，会使振荡的记录产生信号伪差，从而影响振荡检测的准确性。“滤波”作为一种直接去除伪差的方法，其装置可以识别和去除频域内的伪差峰值，虽然这可能会导致目标信号检测的准确性降低，但在自适应减少伪差中也取得了一定效果另一种方法是“模板减法假设电刺激产生的伪差波形是恒定的，而振荡是随患者运动状态而发生变化的，以伪差特定的波形作为模板，从检测信号中将伪差去除基于此技术，（如等問提出了“刺激模板和减法”，通过采样和固化拟合等施可以在离线情况下实现振荡的可靠恢复，该方法在体外模型和患者中均得到了验证。再者，通常是以短脉冲的方式刺激神经核团，在刺激的间隔期存在极短的不被伪差干扰的时期，等珣通过对不被伪差干扰时期的采样研究，提出了“实时去除刺激伪差的不规则采样法”，实现了实时去除可变频率刺激期间 的伪差。此外，利用？和运动皮质信号规律的同步化这一现象，可以使用硬膜下皮质脑电 图对运动皮质的振荡进行信号实时检测并将其用做反馈信号，也是一个自适应的研究方向问。三、基于振荡自适应与自适应的设计思路是将特定区域的病理性电信号作为反馈信号，通过相应的算法分析来自行调控电脉冲的“开关”状态或刺激参数，在达到更好治疗效果的同时，减轻因持续相同刺激所产生的不良反应，进而使患者达到更好的生活质量。振荡作为最有希望成为自适应反馈生物标记信号来源之一，通过滤波、校正和平滑等处理后，一方面可以通过限定振荡引发产生电刺激的 阈值，当输人的脑与神经疾病杂志年第卷第期振荡信号达到预先设定的阈值时则引发电刺激，在电刺激开始和结束时均存在一定的缓冲期，从而避免因 电刺激的突然开始和结束而产生感觉异常。另一方面可以对振荡进行实时记录、储存和分析，通过振荡实时的变化，来线性调控电刺激参数，使患者运动症状达到最大化的缓解。振荡活动特征符合自适应反馈信号要求研究表明，患者神经元中振荡活动和低多巴胺状态下的症状严重程度相关，左旋多巴类药物和治疗均能明显降低振荡活动，同时缓解临床症状。在对患者治疗后个月的随访中发现，虽然在每个时间点上均能够反复抑制振荡活动，但振荡的高频率和高波幅与患者运动障碍仍呈明显的相关。等 在植人后年的患者电池更换手术中发现，即使对已经进行了长期的刺激，但的振荡仍然可以作为判断患者临床状态的标志性信号。此外，研究认为，随着患者治疗时间 的延长，电极阻抗是发生改变的，这种改变可能与电极组织界面的变化有关，但电极阻抗的改变与振荡活动无明显相关。因此，振荡的这种不随治疗时间而变化的特征和与运动障碍呈正相关的特性使其成为自适应的反馈信号的可靠依据。目前，新的一？代的设备可在电刺激过程中记录相应区域的，同时相位反应曲线也被用于分析和整合振荡的特征，进而通过特定的算法来提高对患者的治疗縣。振荡自适应与患者运动症状 等率先研究了振荡自适应，通过对患者中振荡设定相应的阈值来触发电刺激，比较患者的震颤和肌强直症状的缓解程度，以及手指敲击实验等检查，明确了自适应比常规在疗效上提高了约，耗能方面降低了约，初步肯定了自适应的疗效。等的研究表明刺激电压在一定范围内与振荡功率呈负相关，同时提出 了自适应的双阈值算法，当振荡功率升高至阈值上限时可调节刺激电压升高，当振荡功率低于阈值下限时调节刺激电压降低，使振荡功率稳定在相对正常的范围内，这种自适应在显著改善患者运动迟缓和震颤等症状的基础上，也能有效的降低电能的消耗。此外，还有研究对中振荡进行实时监测来线性调控自适应的电刺激参数，与常规相比，更有效的降低患者的 运动评分，在左旋多巴类药物同时使用时患者未出现“关”期状态。振荡自适应与患者构音障碍、认知障碍构音障碍是常规治疗常见的不良反应之一，发生率约为。研究表明，可能参与语音的形成，常规对的持续电刺激及电刺激向周围扩散均可能导致患者出现构音障碍，而自适应仅在必要时提供相应电刺激并且刺激强度能够随着患者临床状态作出相应的调整，如在左旋多巴类药物作用期间，中高频振荡呈明显减弱，此时自适应能够减少对无意义的电刺激甚至处于关闭状态，从而降低患者构音障碍的发生此外，反应抑制功 能损伤是患者中常见一种认知障碍，多表现为注意力难以集中、执行相关任务时反应时间延长或错误率升高，常规对患者的反应抑制功能损伤无缓解作用甚至导致加重，这可能与常规对和大脑边缘区域的过度电刺激有关，而自适应能够通过减少持续刺激的时间或强度来有效减轻这一不良反应。小结患者振荡活动增强与运动迟缓、肌强直等症状显著相关，在临床试验中，与常规相比，以振荡作为反馈信号的自适应，显著减轻了患者的临床症状，改善了设备电能消耗和副作用。但去除机体自主运动和刺激对（振荡干扰仍需进一步研究，目前研究方向包括：双靶点植人，一靶点进行振荡检测，而另一靶点进行电刺激，以减少刺激伪差对振荡检测的干扰；对患者运动障碍期间中的低频振荡、振荡及其他外周生物标记信号进行分析整合，优化的自适应反馈信号。因此，自适应将进一步推动的发病机制研究和更优化的 临床疗效。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明王一证：选题与思路设计、文献查阅、论文撰写；张世阳：文献查阅、文献与资料整理；赵宗茂、刘力强：论文修订、论文质量控制和审校参考文献，（）：，：，（）：，（）；，（）：，（）：，（）：，（）：，脑与神经疾病杂志年第卷第期，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：（收稿日期：）