基于FAERS数据库的吡非尼酮不良事件信号挖掘_吴柳清.pdf

32 Zadegan SA，Jazayeri SB，Abedi A，et al Corticosteroid adminis-tration to prevent complications of anterior cervical spine fusion:asystematic review J Global Spine J，2018，8(3):286-302 33 Huscher D，Thiele K，Gromnica-Ihle E，et al Dose-related pat-terns of glucocorticoid-induced side effectsJ Ann heumDis，2009，68(7):1119-1124 34Curtis J，Westfall AO，Allison J，et al Population-based as-sessment of adverse events associated with long-term glucocor-ticoid useJ Arthritis heum，2006，55(3):420-426(本文编辑:刘立民)收稿日期:2022 09 15作者单位:1.汕头大学医学院，广东 汕头 515041;2.深圳市龙岗中心医院，广东 深圳 518116;3.深圳市人民医院(暨南大学第二临床医学院，南方科技大学第一附属医院)药学部，广东 深圳518020基金项目:国家自然科学基金(81903581);深圳市科技创新委员会(JCYJ20190807150005699)*通信作者DOI:1014053/j cnki ppcr 202302002基于 FAES 数据库的吡非尼酮不良事件信号挖掘吴柳清1，2，李宽3*摘要 目的挖掘吡非尼酮上市后的不良事件信号，为其临床合理用药提供依据。方法采用报告优势比(O)法和比例报告比(P)法对美国不良事件报告系统(FAES)自建库至 2021 年 9 月所有的吡非尼酮，药品不良事件(ADE)报告进行数据挖掘分析。结果通过二次筛选共挖掘到 105 个有效信号，共涉及 18 个系统器官分类(SOC)。其中，说明书提及的信号 64 个，涉及的 SOC 主要包括胃肠道反应、皮肤毒性及神经系统疾病;药品说明书未提及的信号 41 个，涉及的 SOC 主要包括呼吸系统、胸及纵隔疾病、各类检查以及眼器官疾病等。结论吡非尼酮临床应用时，应特别注意对肺部及眼部情况监测，关注胃肠道反应，同时尽量减少紫外线暴露。关键词 吡非尼酮;FDA 不良事件报告系统;信号挖掘Adverse drug event signal mining of pirfenidone based on FAES databaseWuLiuqing1，2，Li Kuan3*1.Shantou University School Medicine College，Shantou 515041，China;2.Longgang CentralHospital of Shenzhen，Shenzhen 518116，China;3.Department of Pharmacy，Shenzhen Peoples Hospital(The SecondClinical Medical College，Jinan University;the First Affiliated Hospital，Southern University of Science and Technolo-gy)，Shenzhen 518020，China*Corresponding author Abstract ObjectiveTo explore the adverse drug event(ADE)signals of pirfenidone after marketing andprovide new evidence for its safe and rational use in clinic MethodsThe reporting odds ratio(O)andproportional reporting ratio(P)were used to mine and analyze the adverse event reports of pirfenidone from the es-tablishment of FDA Adverse Event eporting System(FAES)up to September 2021 esultsAfter secondaryscreening，105 valid signals were obtained，involving 18 systems(SOC)Of them，64 signals were mentioned in the in-structions，SOC involved including gastrointestinal reactions，skin toxicity and nervous system diseases;41 signals werenot mentioned in the drug instructions，and SOC involved including respiratory，thoracic and mediastinal disorders，various examination，and eye disorders，etc ConclusionIn the clinical application of pirfenidone，special attentionshould be paid to the monitoring of the respiratory system，eye disorders and the gastrointestinal reactions The ultravio-let exposure should be minimized during the use of pirfenidoneKey words:Pirfenidone;FDA Adverse Event eporting System;Signal mining0引言特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibro-sis，IFP)是一种以慢性进行性肺纤维化为特征的间质性肺部疾病，发病机制复杂，治疗手段有限，该病发病率介于(0.22/10 万 8.8/10 万)人/年，在全球呈增长趋势1，预后较差，确诊后平均生存期为 3 5 年2。吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗纤维化、抗炎及抗氧化作用，是全球首个获批用于治疗 IFP 的药物3。该药于 2008年 10 月 16 日首先在日本获批上市，用于 IFP 的治疗，2013 年 12 月底在中国批准上市，目前已在多个国家和地区获准上市，在全球范围内广泛使用。药品说明书及文献多集中报道吡非尼酮在消化系统、皮肤软组织系统等的药物不良反应(Ad-verse drug reaction，AD)4-8，但研究观测周期短，样本量少，一些迟发的、罕见的 AD 未能及时被发现。随着该药物在全球范围内应用越来越广泛，其上市后的安全性分析与监测显得尤为重要。有研究发现，吡非尼酮预防肺纤维化作用对 COV-ID-19 重症及危重症患者的长期预后产生积极影401实用药物与临床 2023 年第 26 卷第 2 期Practical Pharmacy And Clinical emedies，2023，Vol26，No 2响9。为此，本研究拟基于美国 FDA 不良事件报告系统(FDA Adverse Event eporting System，FAES)，对吡非尼酮进行药品不良事件(Adversedrug event，ADE)信号挖掘，以期为临床安全使用吡非尼酮提供参考依据。1资料与方法1.1数据来源本研究数据来源于 FAES 数据库，利用标准化的开放工具OpenVigil 2.1(http:/ Open-FDA 数据库中的 ADE 报告信息，提取数据高效准确。FAE-S 数据库由 FDA 建立，支持上市后药物和治疗性生物制品的安全监测计划10。其数据量大且对公众免费，是一个组织良好的自发报告数据库，其不良事件的原始 数 据 经 过 FDA 公 众 健 康 项 目(Open-FDA)形成结构化报告信息，方便研究者对药物上市后安全信息进行挖掘利用11。1.2数据提取与处理本研究限定搜索时间范围为自 FAES 建库至2021 年9 月，检索药物通用名称“pirfenidone”和商品名称“esbriet”。从 Open-Vigil 2.1 中提取原始数据时，以个案安全报告(In-dividual safety reports，IS)进行计数，即一个 IS编码则为 1 例 ADE 报告。1.3信号挖掘方法本次研究信号挖掘方法主要采用比例失衡分析法(Disproportionality analyses，DPA)中的报告优势比(eporting odds ratio，O)、比例报告比(Proportional reporting ratio，P)。这两种频率法具有简单、易理解的优点 12，比例失衡法四格表及相关信号检测算法 13 见表1。本研究结合 OpenVigil 2.1 网站提供的信息，采用 O 法和 P 法对吡非尼酮的 ADE 信号进行挖掘，并将 ADE 报告例数3 例、O 及 P2、O 及 P 的 95%置信区间(CI)下限均 1、23.841 作为有效信号生成的判定条件，满足以上条件则提示药物与目标 ADE 具有统计学关联13。采用 Microsoft excel 2016 软件进行数据清洗、PT 映射及统计分析。表 1比例失衡测量法四格表项目目标药物(吡非尼酮)其他药物合计目标 ADEDEdEE=DE+dE其他 ADEDedee=De+de合计D=DE+Ded=dE+DEN=DE+De+dE+DE注:DE:目标药物的目标 ADE 报告数;dE:其他药物的目标ADE 报告数;De:目标药物的其他 ADE 报告数;de:其他药物的其他 ADE 报告数;D:目标药物的所有报告数;d:其他药物的所有报告数;E:目标 ADE 的总报告数;e:其他 ADE 的总报告数;N:所有报告数O=(DE/De)/(dE/de);P=(DE/D)/(dE/d);O 的 95%CI=e(In(O)1.961DE+1De+1dE+1de;P 的 95%CI=eIn(P)1.96DeDE*D+dedE*d;1.4数据分析按照国际医学用语词典(Med-DA 24.1)的首选术语(Preferred term，PT)对生成的吡非尼酮 ADE 有效信号进行系统器官分类(System organ classification，SOC)整理。查找目标信号对应报告，统计患者用药信息，包括性别、年龄、ADE 上报国家、严重不良事件等。并根据SOC 的分布情况进行归纳整理、分析。2结果2.1纳入 ADE 的基本情况通过 OpenVigil 2.1共提取得到吡非尼酮相关的 ADE 报告 23 442 例。男性(14 118 例，60.23%)多于女性(8 151 例，34.77%);年龄主要分布于 41 65 岁(1 457 例，6.22%)和 65 岁以上(6 646 例，28.35%);上报国家以美国(20 140 例，85.91%)最多;主要适应证为特发性肺纤维化(17 619 例，75.16%);严重ADE 报告以死亡(3 844 例，16.40%)、住院或住院时间延长(3 300 例，14.08%)为主。见表 2。表 2纳入吡非尼酮 ADE 报告的基本情况(n=23 442)项目例数构成比(%)性别女性8 15134 77男性14 11860 23缺失1 1735 00年龄