基于OpenFDA不良事件...拉考沙胺和左乙拉西坦的分析_阳宇.pdf

用药不良反应的发生时机，摸索规律，便于最佳给药量和治疗方案的确定，最大程度降低不良反应的发生率。参考文献1Haas，Bodo，Weber-Lassalle，Konstantin，Froetschl，oland，等.Issunitinib a Narrow Therapeutic Index Drug?-A systematic review andin vitro toxicology-analysis of Sunitinib vs.Imatinib in cells from dif-ferenttissues J.egulatoryToxicologyandPharmacology:TP.2016 Jun;77:25-34.2 国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)EB/OL.(2008-06-06)2023-01-13.http:/ 中华人民共和国国家卫生健康委员会.国家基本药物目录(2018年 版)EB/OL.(2018-10-25)2023-01-13.http:/ 国家医疗保障局.国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2019 年版)EB/OL.(2019-08-20)2023-01-13.http:/ 潘雯，左成淳，潘坤明，等.影响住院患者丙戊酸钠血药浓度达标因素的回顾性研究 J.中国医院药学杂志，2018，38(21):2213-2217.药物不良反应基于 OpenFDA 不良事件数据库对拉考沙胺和左乙拉西坦的分析阳宇1，2，李宽2*(1.汕头大学医学院，广东汕头 515041;2.深圳市人民医院，广东深圳 518020)摘要:目的分析拉考沙胺和左乙拉西坦的安全警戒信号，为临床合理用药提供依据。方法分析 FDA 不良事件报告系统(FAES)数据库自 2004 年 1 月以来收集的拉考沙胺和左乙拉西坦药物不良事件报告，采用报告比值比法(0)检测信号，分析比较两种抗癫痫药异同。结果涉及拉考沙胺及左乙拉西坦的不良事件(ADE)上报总数分别为 12403、52356 份，年龄主要集中在 18 60 岁，用药适应症主要为各类癫痫治疗，左乙拉西坦也常用于癫痫预防使用，不良事件除癫痫发作、头晕、嗜睡等两药共有以外，拉考沙胺对心脏有损害，而左乙拉西坦孕期暴露有引起胎儿先天性异常的事件。结论基于 OpenFDA 能对两药的 AD 相关信息进行全面、多维度的挖掘分析，为药品安全性提供可靠证据，促进临床合理用药。关键词:拉考沙胺;左乙拉西坦;不良事件;OpenFDA中图分类号:969.3文献标识码:B文章编号:1006-3765(2023)-04-0084-05通讯作者:李宽，女(1989.01 )。学历:硕士导师，博士。职称:主管药师。研究方向:临床药学。基金项目:深圳市科技创新委员会基础研究面上项目(项目编号:JCYJ20190807150005699)Analysis of Adverse Drug eactions Induced by Lacosamide and Leveti-racetam Based on OpenFDAYANG Yu1，2，LI Kuan2*(1.Shantou University Medical College，Shantou 515041，China;2.Shenzhen Peo-ples Hospital，Shenzhen 518020，China)ABSTACT:OBJECTIVETo analyze the security alert signals of two antiepileptic drugs Lacosamide and Leveti-racetam after marketing by big data mining and to provide references for rational clinical drug use.METHODSTheadverse drug events(ADE)of Lacosamide and Levetiracetam since January，2004 were retrieved from the U.S.Foodand Drug Administration(FDA)Adverse Event eporting System(FAES)database utilizing the Open Public Dataproject of FDA(OpenFDA).eporting odds ratio(O)was used to detect the signals of these two antiepilepticdrugs.ESULTSThe ADE reports of Lacosamide and Levetiracetam were 12403 and 52356 respectively，and theage of reporting patients mainly ranged between 18 and 60 years.The major indications of these two drugs were allkinds of epileptics treatment，also Levetiracetam was often used in the prevention of epileptic.Seizures、dizziness、drowsiness were common ADs all of two drugs.But Lacosamide had damage to the heart，while prenatal exposure toLevetiracetam caused more serious fet al congenital abnormal.CONCLUSIONOpenFDA provides a reliable source48海峡药学2023 年第 35 卷 第 4 期for comprehensive and multidimensional analysis of ADs of the two drugs，which enables doctors and professionalsclosely monitor the commonly-occurred serious ADs in clinical use of these two drugs of this type of drug.KEY WODS:Lacosamide;Levetiracetam;Adverse events;OpenFDA癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征，病程长且反复发作，给病人身体及经济带来很大的负担。2014 年一项癫痫流行病学研究指出全球约有 50106例癫痫患者，80%在发展中国家，我国约有 9 106余例患者，每年仍新增 450 103余例，其中农村地区约占 2/31，2015 年中国临床诊疗指南癫痫病分册中明确 70%左右新诊断的癫痫患者根据发作类型和综合征分类可以选择通过服用单一抗癫痫药(AEDs)使发作得以控制2。这既减少了患者的负担，也减少了合并用药带来的不良反应。抗癫痫药根据开发时间的先后分为一、二、三代，有研究发现对于新发癫痫发作，有使用新型 AEDs 趋势，左乙拉西坦单药治疗是常用于新发癫痫患者的治疗方案，在以后的长期随访中，药物治疗保留率达到 70%，随访期由于不良事件的发生，左乙拉西坦的使用减少，其他耐受性更好的 AEDs 如拉考沙胺的使用增加3。左乙拉西坦、拉考沙胺分别是第二代、第三代 AEDs，在临床抗癫痫的预防、治疗中都有广泛的应用。随着这两种药物使用量的增加，相关不良事件也有了更多的报道和发现。拉考沙胺导致人格突变4，左乙拉西坦导致自杀意念和行为5等这些罕见不良事件的浮现给临床用药带来了风险。OpenFDA6是美国食品药品管理局于 2014年 6 月 2 日开始上线的基于不良事件自发报告系统数据库，从数据库中提取相关药品上报的不良事件发生率，能检测、评估、理解和预防不良反应或任何其他药物相关问题，发现药物警戒信号，为药物流行病学提供依据。本研究从 OpenFDA 不良事件数据库中挖掘药品警戒信号，分析两代 AEDs 异同，给临床合理用药提供依据。1资料与方法1.1数据来源OpenFDA 平台中 ADE 报告原始数据由美国FDA 不良事件报告系统(FDA adverse events reporting system，FAES)导入，不良事件和用药错误被编码为监管活动医学词典(MedDA)术语中的术语。OpenVigilFDA 分析工具可通过对接应用程序接口直接提取 OpenFDA 数据库中结构化的ADE 报告信息7从 2004 年 1 月开始公开数据库信息到最新更新提取时间 2021 年 11 月 04 号，分别输入药品通用名拉考沙胺(Lacosamide)、左乙拉西坦(Levetiracetam)。1.2方法本研究以拉考沙胺，以下简称(LCM)，左乙拉西坦，以下简称(LEV)为目标药品，采用国际医学用语词典(Med DA)中药物不良事件术语集首选术语(PT)进行相应的检索，根据需检索内容提取原始数据整理，警戒信号检测采用 O 比例失衡法，该方法有较高灵敏度，且能消除较多偏倚，是比值失衡法中最常用的一种挖掘警戒信号方法。当不良事件报告数 3，同时 O 的 95%CI 下限 1 时，即提示一个可疑信号生成，信号越强则提示药物与之间不良事件的关联性越强8。2结果2.1上报不良事件基本情况2.1.1数据显示，去掉重复数据，OpenFDA 在统计时段内共收到涉及服用 LCM 发生的不良事件的报告 12403 例，涉及服用 LEV 发生的不良事件的报告 52356 例;报告数逐年上升，在 2019 年达到一个峰值，之后 2020 年、2021 年有所回落(见图 1)。图 12004 2021 年不良事件报告情况2.1.2两个药品不良事件中消费者、非健康人员和内科医生均为主要报告者，各占约 35%，其他健康专业人员占 20%，剩下由药师报告，报告国家及患者性别、年龄差异见表 1。表 1两药不良事件基本情况拉考沙胺左乙拉西坦例数占比(%)例数占比(%)报告国家美国745160美国2528148前 5 位德国10829英国46949法国6515德国43588日本6055法国33856英国5234日本21634病人性别男468838男1891736女568246女2484347缺失203316缺失859617病人年龄0 18 岁107590 18 岁65481318 60 岁37793018 60 岁155423060 岁以上16901460 岁以上790015缺失585947缺失22366422.2用药适应症在不良事件报告中，两药的适应症有稍许不同，LCM 主要用于各种类型癫痫的治疗，而 LEV 除用于各类癫痫治疗外还显示出对癫痫的预防使用。2.3不良事件类型不良事件按上报例数排名前 50 列表并计算 O 比值(95%的可信区间下限)。LCM 筛选出怀疑不良事件报告 12414 例，包括首要可疑，次要可疑及伴随，共挖掘 399 个有效信号，其中低钠血症，吸入性肺炎，代谢性酸中毒在前 100 个有效信号中未被说明书收录;LEV 筛选出怀疑不良事件报告 57527 例，包括首要可疑，次要可疑及伴随，共挖掘 1057 个有效信号，其中心动过缓，吸入性肺炎在前 100个有效信号中未被说明书收录。详情见表 2。58Strait Pharmaceutical Journal Vol.35 No.4 2023表 2按上报例数排名前 50 的不良事件排名拉考沙胺左乙拉西坦不良事件例数O(95%CI)下限不良事件例数O(95%CI)下限1癫痫发作276