含冰片中成药临床合理使用与...专家共识（2022北京）_金锐.pdf

书书书指南共识规范 基金项目首都卫生发展科研专项（编号：首发 ）通信作者金锐，男，临床中药学博士，副主任药师，研究方向：中药临床药学与中医药基本理论含冰片中成药临床合理使用与药学评价的专家共识（，北京）北京中医药学会药事管理专业委员会，北京中西医结合学会药学专业委员会，北京中医药大学中药药物警戒与合理用药研究中心 摘要冰片具有开窍醒神、清热止痛的功效，含冰片中成药品种多、临床应用广泛，且不合理用药（不对证使用、重复用药、超长疗程服用等）情形常见。同时，历代本草曾多次记载冰片不当使用的安全风险，现代药理学实验也有相关提示，所以，含冰片中成药应成为医疗机构合理用药的关注点。为了规范此类中成药的合理使用，特制定本共识。本共识采用“共识报告”的形式，由来自全国多地三级医疗机构的 名药学专家经 法形成。共识形成前进行了充分调研，共识形成中开展了相关问题的文献学统计分析和循证评价，并采用认可度和推荐度评分进行了专家意见的综合，最终形成了含冰片中成药的“合理使用基本原则”和“药学评价与用药指导的关键原则”两部分共 条陈述及其说明性文字。旨在为医疗机构药师、医师和医保管理者提供含冰片中成药合理使用与药学评价的参考意见。关键词中成药；冰片；药学评价；处方审核；合理用药；专家共识 中图分类号 文献标识码 文章编号 （）：（，），：，：；冰片是我国传统中药，药用历史悠久，临床疗效确切。从历史上看，梁 名医别录 即有“龙脑香治妇人难产”的记载，唐 新修本草 记载冰片“主心 腹 邪 气，风 湿 积 聚，耳 聋，明 目，去 目 赤 肤翳”，明 本 草 纲 目 记 载 冰 片“通 诸 窍、散 郁火”，均提示其开窍和清热的功效作用。从药材基源上看，来源于龙脑香科龙脑香提取的龙脑冰片使用最早，年版 卫生部进口药材暂行质量标准曾经以“天然冰片”之名收载，但现在少用。现行 版 中国药典 中，冰片分为天然冰片（右旋龙中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，脑）、冰片（合成龙 脑）和 艾 片（左 旋 龙 脑）个 品种，其中，天然冰片为樟科植物樟 （）的新鲜枝、叶经提取加工制成，艾片为菊科植物艾纳香 （）的新鲜叶经提取加工制成的结晶，而合成冰片则为化学合成品。从功效上看，根据 版 中国药典，天然冰片与合成冰片的功效记载完全一样，即开窍醒神、清热止痛，用于热病神昏，惊厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，胸痹心痛，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓等。艾片的功效与此接近，但适应证未见“胸痹心痛”。从成分上看，三者的成分组成相近，但含量有差异，天然冰片中龙脑含量最高。根据 中国药典 的要求，天然冰片中右旋龙脑（），樟脑（）；艾片中左旋龙脑（），异龙脑（），樟脑（）；合成冰片中龙脑（），樟 脑（）。从市场占有量看，根据文献报道，我国天然冰片需求量约为 吨，而进口量不足吨，市场供不应求且价格较高，根据纯度差异在 元千克不等。而合成冰片平均价格在 元千克左右，且产量大，故含冰片中成药的生产中主要采用合成冰片。含冰片中成药品种多，临床应用广泛，主要集中在心脑血管疾病、骨伤疾病、皮肤粘膜疾病、胃肠道疾病等的治疗上，是各级各类医疗机构药品目录和临床使用的常见品种，应成为医疗机构药事管理和合理用药的重点。从中医药理论角度看，历代不少本草医籍曾记载了冰片不当使用所带来的安全风险。例如，明 本草经疏 记载“凡中风，非外来之风邪，乃因气血虚而病者忌之”，清 本草便读也记载“凡一切风痰诸中内闭等证，暂用以开闭搜邪；然辛香走窜之极，服之令人暴亡”，现行 中药学 教材则提示冰片“泄人元气，只宜暂用，不可久服”。同时，从目前的临床使用现状来看，不少含冰片中成药存在不合理用药问题，包括适应证不适宜（例如气虚患者选用行气开窍为主的含冰片中成药）、重复用药（例如种及以上含冰片中成药的足量联用）、超疗程的长期服用（例如交替服用不同的含冰片中成药连续个月以上）等 ，这些不合理用药会放大冰片的偏性，增加药害风险。为了规范含冰片中成药的合理使用，北京中医药学会药事管理专委会联合北京中西医结合学会药学专业委员会、北京中医药大学中药药物警戒与合理用药研究中心，以三级医院的药学专家为主体，制定本共识。本共识的制定流程首先，成立共识筹备小组，负责起草共识制定议程以及议程的实施。筹备小组于 年 月 日发起了针对全国药师的“含冰片中成药合理使用问卷调研”（简称“调研”），该调研设计了关于冰片合理使用的 个问题。问卷发出后，共收回来自全国 个省份的有效答卷 份。根据 调研结果，结合药品说明书、中国药典、相关指南和专家共识、中医典籍、医案文献报道、媒体新闻事件等资料，筹备 小 组 撰 写 了共识初稿（包 含 初 步 证据），共计 条 字。随后，在全国范围内邀请经验丰富的药学中药学专家 人组成共识专家组，对“陈述”初稿进行专家意见征询，经过两轮专家意见征询后，增修为 条共 字的共识修改稿。同时，由专家组对初步达成共识的“陈述”进行推荐度和认可度打分，形成最终共识意见的量化评分。最后，由共识筹备小组结合专家的描述性意见，补充完成对 条“陈述”完整证据的论述和解读，最后，形成共识终稿 条，共 字。本共识借鉴行业一般规则 和前期工作经验 ，采用 法，经过轮“背靠背”专家意见征询和轮评价打分后形成。共识形成过程中的专家意见征询和评价打分均采用电子问卷形式。本共识借鉴 评价系统中关于“证据质量”和“推荐强度”的概念，将其定义为“认可度”和“推荐度”个指标。认可度为对效应估计值正确性的评价，即专家对本共识中“陈述”及初步证据是否真实准确的判断，根据真实性和准确性的高低打分，分值区间设置为分，分值越高表示认可度越高，其中分为低认可，分为中等认可，分为高认可。“推荐度”反映了专家对实施干预措施的利弊关系的判断，即专家对本共识中“陈述”在医疗机构推行实施的重要性和有益性的判断，根据重要性和有益性的高低打分，分值区间设置为分，分值越高表示推荐度越高，其中分为弱推荐，分中等推荐，分为强推荐。除认可度、推荐度外，每条陈述后还附有参与度，参与度为有效评分专家占全部专家的比例。本共识形成所采用的证据，根据国务院 关于促进中医药传承创新发展的意见 和“十四五”中医药发展规划 中关于中药新药审评和中药临床评价的最新要求，以中医药理论、人用经验和临床试验“三结合”的证据体系为主。其中，中医药理论主要包括阴阳五行、辨证论治、四气五味、有毒无毒、各家论述等内容，主要来源于中医典籍、药品说明中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，书和中医药相关学科的教材。人用经验主要包括历代医家对于冰片合理使用的论述和相关医案医论等内容，主要来源于中医典籍、文献资料、专著图书和媒体报道。临床试验主要是指含冰片中成药临床治疗的有效性和安全性研究及其系统综述，主要来源于中国知网、万方数据、等医学数据库的检索整理。为了客观、准确地形成“陈述”依据，本共识开展了项研究工作，分别为：药智数据库中含冰片中成药的品种分布统计分析、历代中医本草典籍关于冰片安全性记载的统计分析、“行气活血类”代表性含冰片中成药治疗冠心病的安全性循证评价、冰片肝肾损害风险的文献计量学分析。由于篇幅所限，上述项研究工作的研究方法和数据可联系筹备小组获取。本共识主要包括两部分，第一部分为含冰片中成药合理使用的基本原则，由“陈述一”至“陈述十二”构成，第二部分为含冰片中成药的药学评价与用药指导，由“陈述十三”至“陈述二十一”构成。本共识所述的冰片，包含天然冰片、合成冰片（人工冰片）和艾片。含冰片中成药合理使用的基本原则 陈述一冰片具有开窍醒神，清热止痛的作用，属于开窍药，适用于窍闭证，例如神志昏迷、中风痰厥、目障耳聋、胸痹心痛、喉痹口疮等急症或危重症，具有良好的急危重症治疗效用。专家参与度高（），推荐度高（分），认可度高（分）在 版 中国药典 中，天然冰片和合成冰片分列，但其功能主治均为“开窍醒神，清热止痛。用于热病神昏，惊厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，胸痹心痛，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓”，艾片的功效与之相同，但适应证缺少“胸痹心痛”。在 中药学 教材中，天然冰片、机制冰片、艾片统称为冰片，属于开窍药，其功能主治为“开窍醒神，清热止痛。用于闭证神昏，目赤肿痛、喉痹口疮，疮疡肿痛，溃后不敛”。由此可知，冰片具有良好的开窍醒神作用，常用于急危重症治疗；冰片也具有良好的清热止痛作用，在热证痛证中广泛应用。根据“药智数据库中含冰片中成药的品种分布统计分析”，在筛选得到的 种含冰片中成药里，心脑血管疾病用药占比最高（种），骨伤科疾病用药次之（种），符合冰片“开窍醒神，清热止痛”的主要功效。陈述二含冰片中成药的不合理使用较为常见，包括不对证用药、不辨证用药、用法不当、重复用药、超疗程用药、超剂量用药等。专家参与度高（），推荐度高（分），认可度高（分）近年来，中成药不合理用药常见，包括药证不符问题、用法用量问题、联合用药问题等，含冰片中成药也不例外。根据北京市处方点评工作的经验，含冰片中成药常出现以下不合理用药情形。例如，含冰片用于热毒型咽痛的中成药，不对证地用于慢性咽炎患者；含冰片用于高血压急症的中成药，不辨证地用于非急症高血压患者；含冰片止痛止血的外用中成药存在内服的情况；含冰片中成药存在超说明书剂量用药的情况；功效同为治疗气滞血瘀型冠心病且重复成分占比大于 的两个含冰片中成药足量联用等，。陈述三历代医家和本草典籍，对冰片不合理使用带来的危害十分重视，反复强调其不良反应（如“走散真气”）、禁忌证（如“气血虚者忌用”）和正确用法（如“宜少而暂”）。专家参与度高（），推荐度高（分），认可度高（分）根据“历代中医本草典籍关于冰片安全性记载的统计分析”，在纳入统计分析范畴的 部常见本草典籍中，有 部明确提到冰片的安全风险和使用注意事项。其中，有部典籍明确提到过度使用冰片会有“走散真气”、“开气”、“真气立耗”等风险，有部典籍明确提到“气血虚者”应谨慎使用，有部典籍认为“血脉肌肉之病”不应使用冰片。在所有的记载中，明张景岳的 本草正 说理最为清楚，即“凡用此者宜少而暂，多则走散真气，大能损人”。因此，过度使用冰片（大量使用或长期使用）存在安全风险，应引起足够重视。陈述四冰片主要含有以龙脑（）和樟脑（）为主的挥发性和刺激性成分，是引起含冰片中成药不良反应的重要因素之一，可能的表现有胃肠道不适、头痛头晕等。冰片使用量越大（包括但不限于含量、单次剂量、给药频次、服药时长等因素的增加），此类风险越高。专家参与度高（），推荐度高（分），认可度高（分）冰片药性辛、苦，具有挥发性和刺激性。根据“行气活血类 代表性含冰片中成药治疗冠心病的安全性循证评价”，多个含冰片中成药治疗冠心病的临床试验显示，含冰片中成药内服后的不良反应以胃肠道不适、头痛头晕为主要表现。虽然不能确定该不良反应仅由此类中成药里的冰片所致，但确中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，与冰片挥发性和刺激性的特性相符。同时，多个含冰片中成药的说明书也具有类似不良反应表述。从现代医学角度看，冰片的主要成分为龙脑和樟脑，对小鼠、大鼠和家兔具有急性毒性反应，也具有明确的刺激性 。同时，由于樟脑具有一定的神经毒性、生殖毒性和长期慢性毒性，所以冰片中含有的樟脑成分，以及冰片中其他成分在体内体外向樟脑成分的转化，也成为了冰片不良反应的可能来源 。综上，冰片是此类中成药不良反应的重要因素之一，冰片含量越高的中成药，发生这种不良反应的风险就越高；含冰片中成药的用量越大、用药疗程越长，发生这种不良反应的风险就越高。陈述五含冰片外用药品的安全性风险主要集中在局部过敏反应方面，例如皮疹、红肿和瘙痒。专家参与度高（），推荐度高（分），认可度高（分）含冰片中成药可分为内服和外用类。内服药品以治疗热病神昏、中风昏迷和胸痹心痛为主，外用药品以治疗跌打损伤和疮疡肿痛为主。既往的案例报道显示，含冰片的中药外用制剂可引起皮肤及附件 的 损 害，以 过 敏 性 的 皮 疹、红 肿 和 瘙 痒 为主 。与内服相比，外用冰片的透皮吸收量不足外敷总量的，入血浓度相对低 。所以，与内服冰片“走散真气”的不良反应风险不同，含冰片外用药品的安