从专利角度看我国自主创新农药氟醚菌酰胺的研究现状_郝鹏.pdf

Pesticide Science and Administration2023，44(1)综述/论坛从专利角度看我国自主创新农药氟醚菌酰胺的研究现状郝鹏，李姮(国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京100160)收稿日期:2023 1 2作者简介:郝鹏，博士，副研究员，主要从事有机化学、农药化学、应用化学领域的专利审批、专利分析、专利导航等工作。联系电话:13811710585;E mail:。esearch StatusofFluopimomide，aSelf innovatedFungicideinChinaFromitsPatent PerspectiveHao Peng，Li Heng(Patent Examination Cooperation(BeiJing)Center of The Patent Office，CNI-PA，Beijing 100160，China)Abstract:Fluopimomide is a fungicide that was independently developed in China.This paper pro-vides an overview of the patent application of fluopimomide，and examines the strategy for patentapplication and layout，covering aspects such as the compound，preparation method，composi-tions，and crucial synthetic intermediates.The aim is to assist domestic D units in protectingtheir research on pesticides with effective patent strategies.Key words:fungicide;fluopimomide;patent摘要:农用杀菌剂氟醚菌酰胺是我国自主创新农药，本文梳理了氟醚菌酰胺的专利申请概况，从化合物、制备方法、组合物、重要合成中间体等角度探讨了氟醚菌酰胺的专利申请和保护现状，以期能为国内研发单位在农药创制中的专利保护提供一定的帮助。关键词:杀菌剂;氟醚菌酰胺;专利中图分类号:S482.2文献标识码:C文章编号:1002 5480(2023)1 15 8氟醚菌酰胺，化学名称为 N (3 氯 5(三氟甲基)吡啶 2 甲基)2，3，5，6 四氟 4 甲氧基苯甲酰胺，CAS 号为1309859 39 9，是山东中农联合生物科技股份有限公司与山东农业大学于 2010 年联合创新研发的一种新型含氟苯甲酰胺类杀菌剂，属于琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHI 类)杀菌剂中的一种，是我国具有自主知识产权的创新型农药化51综述/论坛Pesticide Science and Administration2023，44(1)合物1，其于 2012 年批准获得全国农药标准化技术委员会中文通用名氟醚菌酰胺，并通过了国际标准化组织农药通用名技术委员会的审查，确定其英文通用名为 fluopimomide2，化学结构式如下:作为我国自主创制农药，氟醚菌酰胺化合物的设计是以氟吡菌胺作为先导化合物，根据刘长令先生的“中间体衍生化法”进行一系列构效关系研究，对苯环进行结构修饰后得到的，相对于杀菌谱较窄的氟吡菌胺，氟醚菌酰胺对多种真菌性病害都具有较高防效，是一种广谱杀菌剂，对葡萄霜霉病、辣椒疫霉、马铃薯晚疫病、水稻纹枯病、棉花立枯病等都有很好的防效3。氟醚菌酰胺于 2017 年获得了中华人民共和国农业农村部颁发的原药及相关制剂农药登记证，目前在我国取得农药登记的品种有98%含量的原药(PD20170010)、氟醚菌酰胺50%含量的水分散粒剂(PD20170009)、5%氟醚菌酰胺烟剂(PD20220280)，以及 40%氟醚烯酰悬浮剂(PD20172273)、40%氟醚己唑醇悬浮剂(PD20170008)、30%吡唑酯氟醚菌微囊悬浮 悬浮剂(PD20200428)复配制剂。虽然我国是农药生产和出口大国，但是大部分农药属于仿制药品种，具有自主知识产权的农药数量非常少，这也严重制约了我国农药产业的发展4。氟醚菌酰胺作为我国自主创新农药的代表，研究其专利布局策略，分析其专利保护现状，为国内农药领域的相关企业提供参考借鉴，对于我国农药产业的发展具有重要的实际意义。1专利申请概况由于氟醚菌酰胺具有突出的广谱杀菌活性，在原研化合物问世后，该品种受到了原研单位以及其他多家农药企业和科研机构的关注。截至到2022 年11 月，在中国专利数据库中，权利要求中涉及氟醚菌酰胺的专利申请共有 82 件，其申请年份和主要申请人的分布(图 1、2)。图 1氟醚菌酰胺专利申请量的年份分布61Pesticide Science and Administration2023，44(1)综述/论坛氟醚菌酰胺的第一件专利申请出现在 2010年，但 2011 年没有相关申请，这可能是由于该物质刚刚被研发出来，原研企业对于该物质的属性研究和应用前景还在摸索阶段，所以对该物质的专利布局处于谨慎态度，其他企业和科研机构在涉及化合物的首个专利申请公开前，也无从了解该物质及其属性。从 2012 年开始，申请量逐步增加，2013 年达到 12 件，这一时期的专利申请主要来自于原研企业和张通的个人申请(后变更为陕西美邦药业)，专利申请的主题主要集中在复配组合物方面。此后，涉及氟醚菌酰胺的专利申请保持稳定增长，2016 和2017 年均超过 10 件，2015 和 2018 年超过 5 件，2021 和 2022 年的数据略低可能由于发明专利申请公开的滞后性。尤其是在 2016 年，专利申请量达到单年度最多的 22 件，涉及多个农药企业的申请人，考虑到氟醚菌酰胺是在 2017 年获得了多个原药及相关制剂的正式登记证，可见在获得正式登记证之前，多家农药企业已经提前开始了氟醚菌酰胺相关技术的专利布局。图 2氟醚菌酰胺专利申请的主要申请人分布从氟醚菌酰胺专利申请量的主要申请人可以看出，原研企业山东中农联合生物科技股份有限公司及其关联企业的专利申请量为 14 件，位居第 2 位，其专利申请囊括了化合物、制备方法、杀菌用途、复配组合物多个方面，对氟醚菌酰胺进行了全方位、多层次的专利布局，足以看出原研企业对于该品种的重视。申请量最多的为南京华洲药业有限公司，达到 16 件，排名第 3 的是张通的个人申请(与陕西美邦药业关联)，包括排名在 4 6 位的申请人，所申请的主题主要集中在氟醚菌酰胺的复配组合物方面，可见除原研企业外的其他申请人不断尝试从外围进行与氟醚菌酰胺有关的专利布局，希望通过发现效果更好的复配组合物，抢占该品种更多的市场价值。国内外知名农药企业中化农药和先正达也参与到了与氟醚菌酰胺有关的专利布局中，可见该品种凭借自身的优异效果和潜在的市场前景成功吸引到了国内外同行的注意。2化合物专利氟醚菌酰胺的化合物专利申请是 2010 年 9月 7 日由申请人唐剑峰等(后变更为山东省联71综述/论坛Pesticide Science and Administration2023，44(1)合农药工业有限公司，其为山东中农联合生物科技 股 份 有 限 公 司 的 控 股 公 司)申 请 的CN102086173A，该申请于 2012 年 8 月 22 日授权，专利号为 ZL201010274196.5。氟醚菌酰胺是在氟吡菌胺物质的基础上，采用中间体衍生法改进获得的。该专利申请中要求保护通式结构的四氟苯氧基烟碱胺类化合物，其中苯氧基连接有 9 个具体的烷基或氟取代烷基，由于通式结构中只有一个变量，所以该权利要求实际上要求保护 9 个具体化合物，所连接的烷基为甲基时即为氟醚菌酰胺化合物，通式结构如下:说明书中记载了通式化合物由于结构上的氟原子具有特有的模拟效应、阻碍效应、电子效应和渗透效应，使得富含氟原子的该化合物具有很好的杀菌效果，治疗活性高，抗风险能力高，持效期长且农用成本低。对 9 个具体化合物均给出了制备实施例，并且对照 N 3(二甲基氨基丙基)氨基 甲酸丙酯测试了 9 个具体化合物针对霜霉病的杀菌效果，其中氟醚菌酰胺对于霜霉病的杀菌效果由药前 81.5%的病叶率降低到药后 15.6%的病叶率。在说明书对要求保护的范围给出了充足的支撑证据以及对该通式化合物的改进点非常明确具体的基础上，授权专利的范围基本与要求保护的范围相同。对 于 氟 醚 菌 酰 胺 的 杀 菌 效 果，CN103444733A 中进行了更深入的研究，记载了氟醚菌酰胺对 12 种重要农作物病原菌的 EC50均5g/mL，其中对水稻纹枯病菌、棉花立枯病菌和番茄灰霉病菌的 EC50均 1g/mL，杀菌毒力最高，对苹果炭疽病菌、番茄叶霉病菌和苹果轮纹病菌的 EC50为 1.051 1.276g/mL，杀菌毒力也很高，对棉花枯萎病菌、草莓枯萎病菌、黄瓜靶斑病菌和水稻稻瘟病菌的 EC50为2.392 4.566g/mL，亦高于常用药剂的毒力。3制备专利共有 3 件专利申请涉及氟醚菌酰胺化合物的制 备，分 别 为 2010 年 9 月 7 日 申 请 的CN102086173A、2013 年 8 月 7 日 申 请 的CN103444733A 和 2022 年 6 月 15 日 申 请 的CN115043774A，三件专利申请的申请人均包括山东省联合农药工业有限公司，第三件专利申请是与山东省农药检定所进行的合作申请。可见，山东省联合农药工业有限公司在氟醚菌酰胺的制备方法领域具有绝对控制力。CN102086173A 中采用四氟苯氧基羧酸与 2 甲胺基 3 氯 5 三氟甲基吡啶直接反应制备氟醚菌酰胺类化合物，权利要求中对具体的反应条件比如投料比、反应温度和反应时间的范围进行了限定，该制备方法最终得到授权保护。CN103444733A 中公开了两种氟醚菌酰胺的制备方法，一种先使用五氟苯甲酸与二氯亚砜反应得到五氟苯甲酰氯，然后与 2 甲胺基 3 氯 5 三氟甲基吡啶反应得到对应结构的五氟酰胺，最后通过与甲醇钠进行醚化反应得到氟醚菌酰胺，另一种方法是四氟苯氧基羧酸先与二氯亚砜反应得到对应的酰氯，然后再与 2 甲胺基 3 氯 5 三氟甲基吡啶反应得到氟醚菌酰胺。上述方法虽然在专利中进行了公开，但 是 并 未 在 权 利 要 求 中 要 求 保 护。CN115043774A 是继以上 2 种制备方法公开 10年之后的一件制备方法专利，该方法使用四氟苯氧基羧酸先与固体光气反应得到对应的酰氯，然后再与 2 甲胺基 3 氯 5 三氟甲基吡啶直接反应制备氟醚菌酰胺类化合物，该方法中使用固体光气代替了先前的氯化亚砜，不产生氯化氢和二氧化硫的混合气体，仅产生氯化氢，81Pesticide Science and Administration2023，44(1)综述/论坛且氯化氢经回收制成质量分数 30%盐酸，减小了环保压力。除了专利文献中公开的制备方法，在非专利文献中还报道了一类合成氟醚菌酰胺的方法，该方法先使用五氟苯甲酸与二氯亚砜反应得到五氟苯甲酰氯，然后与 2 甲胺基 5 三氟甲基吡啶反应得到对应结构的五氟酰胺，接着与氯气反应得到吡啶 3 位被氯取代的五氟酰胺，最后通过与甲醇钠进行醚化反应得到氟醚菌酰胺5。使用该方法进一步拓展了氟醚菌酰胺的制备途径。4组合物专利在农药领域，从技术层面来看，单一的农药对病菌的杀灭作用有一定的局限性，特别是使用一段时间后，病菌的抗药性不断增强，因此农药领域一般采用开发新药或使用复配农药来达到预期效果，这两种方法均是延缓抗性常用的方法，能起到很好的杀菌效果，但是新药研发需要的成本较高，周期较长，因此采用与不同活性成分的复配组合是延缓抗性、扩大作用谱的有效手段。另外，从专利保护的角度来看，组合物专利作为核心化合物专利的必要外围专利，对于核心化合物专利的多层