从药物构效关系浅谈药学科研思维启蒙教育_凌智群.pdf

第 卷第 期 年 月广 州 化 工 .从药物构效关系浅谈药学科研思维启蒙教育凌智群（江汉大学医学院药学系，湖北 武汉）摘 要：药物构效关系是 药物化学 课程学习过程中的一个非常经典案例，由其衍生的发散性科研思维和收敛性科研思维，完全可以胜任药学专业科研思维的启蒙教育。本文主要从药物构效关系概念的引入、药物构效关系的形成、药物构效关系的作用等三个方面来探讨药学发散性科研思维的构建过程，以及从“什么是药学合乎逻辑的规范、如何制定药学合乎逻辑的规范、为什么制定药学合乎逻辑的规范”等三个方面来探讨药学收敛性科研思维的构建过程。关键词：二氢吡啶类药物；发散性科研思维；收敛性科研思维；启蒙教育中图分类号：.文献标志码：文章编号：（）作者简介：凌智群（），男，药物化学专业，从事药物活性及相关筛选平台研究。（，）：（），.，：，.：；药物化学 课程学习是基于专业基础课程后、以药物构效关系为主轴的一门专业课程。其中二氢吡啶类（）药物作为一个非常经典的药物发现案例，展示了一个较为全面的有关药学专业发散性科研思维和聚合性科研思维的启蒙教育。本文主要从、三个方面来探讨其中药学发散性科研思维和收敛性科研思维的初步构建过程。药学发散性科研思维的初步构建过程.药物构效关系概念的引入药物构效关系概念的引入是药学发散性科研思维初步构建的关键，是解释“药物构效关系”为什么会成为药学科研思维发散源泉的基础。“药物构效关系”这个概念由两个部分组成，即“药物”、“构效关系”。首先是从药物的概念着手，即药物是一种特殊的化学品，其特性包括了物质性和生物活性。其次，理解什么是“构效关系”，即对药物两个特性之间的关系进行探讨。药物的物质性是指药物的化学结构及其相关的理化性质等，药物的生物活性是指其产生的服用该药物人群所需要或不需要的生理作用。因此，药物特性之间的关系可以进一步理解为药物的化学结构和生物活性之间的关系，而且 药物化学 教材的各个章节分别列举了一系列经典案例进一步具体说明“构效关系”概念。比如钙离子拮抗剂二氢吡啶类（）药物，通过对比不同 药物及生物活性之间的异同点来理解药物构效关系这个概念中的“关系”的内涵外延。就共性来说，药物均含有苯基，二氢吡啶的母核化学结构，都具有能够相对选择性地与平滑肌细胞膜上 型钙通道结合的药理作用机制，从而松驰血管平滑肌，降低血压；就非共性而言，不同的 药物母核化学结构上连接化学基团及连接位置不同，其相对应的作用特点和用途各异。.药物构效关系的形成为了进一步解释“药物构效关系”在药学发散性科研思维的基础性作用，必须强调药物构效关系是如何形成的，其所涉及的技巧性方法，将为药学科研思维发散源泉“药物构效关系”提供流畅的通道。因此，在课堂教学中，往往可以采用抽丝剥茧，在对不同 药物及生物活性之间的异同点进行以下两个方面讨论的同时引入相关技术和设计思路：一方面是由同到异（见表），从化学结构而言，如何通过合成将苯基，二氢吡啶母核演变为不同 药物，这里面涉及到一系列药物合成设计思路和方法；从药理活性而言，不同 药物在 广 州 化 工 年 月降压的同时，所表现出来的药物代谢动力学（如药物的生物利用度和半衰期等）、治疗效果（如药效持续时间）以及用途等的差异所涉及的一系列临床和动物、离体器官、细胞研究技术方法。另一方面则是由异到同（见表），针对 药物生物活性，即患者需要的的生理活性，寻找 药物结构中能提供患者需要生理活性的化学结构共性特征，从而进一步化学合成优化 药物。.药物构效关系的作用在“药物构效关系”概念的引入和知晓其如何形成后，如何做才能为今后遇到问题时提供更多解决方案提供保障性作用呢？药 物 化 学 教 材 中 引 入 了 两 种 类 型 的 实 例，一 是，主要体现在药物剂型和药物质量标准控制等具体生产实践，如在药物剂型方面，通过采用一定的技术手段，增大药物溶解度和生物利用度，或制备长效制剂，延长药物起效时间，降低血药浓度波动，减少给药次数和提高患者顺应性，或通过改变给药途径，避免首过消除，提高进 入 体 循 环 的 有 效 药 量 等 等；另 一 个 是，主要体现在药物发现方面，如寻找先导化合物和探索疾病产生的机制等。其中药物的安全性评价是上述两类实例的共性（在另一篇文章中单独提及）。当然无论上述哪种类型，动手能力、观察能力和实验设计能力都是“药物构效关系”重点强调的内容。药学收敛性科研思维的初步构建过程.什么是药学合乎逻辑的规范上文在提及“药物构效关系”作为药学发散性科研思维的一个思维源泉中，在课堂教学过程中，对于“药效”更多的是强调的下面两个方面：（）药物提供的是患者所需要的生理活性；（）对于患者不需要的生理活性往往是通过药物化学结构的变化来解决，即更换一个新的化学结构式的药物来替代原有的药物。那么又该如何面对同一药物或者说该药物合成过程中的杂质引起的患者不需要生理活性呢？这个问题如何不喧宾夺主但又让学生记忆深刻是教学过程中把握好教学内容重点、难点尺度的关键，因此，通常在讲述药物发现背景和具体应用环节时来讲述，即在药物构效关系作用提及的“药物安全性评价”共性问题，则可以从思路设计上为药学合乎逻辑规范提供了内涵，由此从技术操作实施方面，衍生出一系列的检测分析方法（以二氢吡啶类药物（）为例，见表）。表 代表药物的结构特征、作用特点及用途 ，代表药物结构特征作用特点及用途硝苯地平，二氢吡啶环两侧取代基互为对称具有抑制钙离子内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉和增加冠脉血流量。因其具有显著肝肠首过效应，具有生物利用度低，半衰期短，药效持续时间短的特点，血药浓度波动大，且易反射性引起心动过速、面部潮红、头痛和水肿等不良反应，其快速而强效的降压作用甚至可能会诱发冠心病尼群地平延长 位取代基的长度，位均为非对称酯基，使得 具有手性对外周血管的选择性约为硝苯地平的 倍，但对冠脉作用较弱，首过效应明显，绝对生物利用度仅为 ，特别适合于老年收缩期高血压的治疗，也用于治疗原发性高血压、继发性高血压及冠心病等疾病尼莫地平二氢吡啶环的，二羧酸上形成不同的酯基，其中 位是甲氧乙基酯，位是异丙酯。这一结构改变使得 具有手性。能透过血脑屏障，作用于脑血管平滑肌，是治疗急性缺血性卒中、偏头痛、蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛及其他缺血性脑血管疾病的首选药物氨氯地平，位位非对称酯基，位甲基被乙氧基取代生物利用度高，半衰期长，药效持续时间久，为长效钙通道阻滞剂，半衰期 可达 以上，口服吸收缓慢而完全，无首过消除现象，生物利用度高达，其液体制剂与片剂在空腹或餐后服用对生物利用度均无影响；氨氯地平在老年性高血压、高血压合并糖尿病，联合用药治疗高血压等方面发挥着重要的作用。表 药物的类别、代表药物、临床应用 ，代表药物临床应用第一代 药物（短效钙拮抗剂）硝苯地平轻、中、重度高血压及各型心绞痛尼卡地平冠心病，各型心绞痛和原发性高血压第二代 药物（长效钙拮抗剂）尼群地平老年收缩期高血压、原发性高血压、继发性高血压及冠心病尼莫地平急性缺血性卒中、偏头痛、蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛及其他缺血性脑血管疾病、高血压、老年性痴呆贝尼地平高血压和心绞痛第三代 药物氨氯地平老年性高血压和合并有糖尿病的高血压拉西地平高血压表 药物的含量测定方法 药物含量测定方法参考文献硝苯地平 法、法、法、毛细管区带电泳法和胶束液相色谱法尼卡地平紫外分光光度法、法和非水碱量法尼群地平紫外分光光度法、法和电位滴定法尼莫地平 法、法、铈量法和一阶导数光谱法贝尼地平 法和 法氨氯地平 法、紫外分光光度法、电位滴定法、和 法拉西地平 法和胶束增强荧光光谱法第 卷第 期凌智群：从药物构效关系浅谈药学科研思维启蒙教育.如何制定药学合乎逻辑的规范“药物安全性评价”在药物化学课程教学过程中，一方面是通过基于药物构效关系中的“合理药物设计”这一基本概念原理来表达出来的。由于药物化学课程内容涉及药理学、生理学、病理学、病理生理学、解剖形态等多门基础医学课程内容，所以反映出“药物安全性评价”的相关基本技术主要由其它课程中讲解，药物化学课堂主要是给同学们综合整理相关信息，强调实验设计思路、尤其是技术与技术之间前后使用顺序带来的效果，比如形态学与生物技术如何结合等。另一方面，基于药物原料合成的工艺路线设计，不同的合成思路所产生的原材料成分分析，以及评价杂质能否产生人体不需要的生理活性等。最终由此形成了药物研发临床前期的一些系列实验规范。在药物化学实验课程中，有的设计性实验安排是希望学生借助文献论文资料，结合化学合成工艺设计来优化药物的合成方法，提高药物的得率，简化工艺流程；有的则结合药理学实验技术、生物技术等，对合成的药物进行急性毒性试验、药效学研究；有的则结合药物分析、药剂学技术，对所合成药物杂质进行定性定量分析，对所合成药物进行药物代谢动力学研究。所有的上述实验将进一步有利于学生对“收敛性科研思维”的理解，进而加深对“药物安全性评价”这一“药学合乎逻辑的规范”认知。当学生具体参与药物研究发现的实践过程中时，更容易熟练药物临床前实验具体细则的内涵。.为什么制定药学合乎逻辑的规范学生在学习药物化学课程过程中，对于“药学合乎逻辑的规范”理解加深，主要表现在在规定的框架范围之中，不仅仅因为注重药物发现的重要性，而且也是逐渐培养一个良好药学科研思维习惯的前提，即对“药物安全性评价”足够重视，从而逐步理解对于药学合乎逻辑规范所制定细则起因。借助于药物化学实验课程、参与老师组织的开放性实验活动以及创新性实验，将书本知识和动手实践相结合，在试验中提高对药学理论知识的认知，在课堂书本学习过程中寻找一个面对实际问题时的共性的合理的解决方案思路，强调目标明确、程序化思维培养，使得思路能够一环扣一环，依据的就是基于“药学合乎逻辑的规范”的收敛性科研思维模式。结 语药学发散性科研思维的初步构建过程是一个依据“药物构效关系概念的引入、药物构效关系的形成、药物构效关系的作用”等三个阶段的渐进行为，需要在教材不同章节的讲解过程中不断强化。教材中也列举了一系列诺贝尔生理学或医学奖获得者的故事，来说明若要达到充分地自由发挥想象空间、充分变通以达到不同寻常的突破而需要奋斗的目标。就这些案例而言，在课堂上讲述不仅可以作为学生们的励志题材，活跃课堂气氛，而且还可以给立志成为药学工作者的同学树立一个人生观、价值观和生产力的标杆。而药学收敛性科研思维的初步构建过程主要是依据“什么是药学合乎逻辑的规范、如何制定药学合乎逻辑的规范、为什么制定药学合乎逻辑的规范”等三个阶段的渐进行为，需要在教材不同章节的讲解过程中注重引导。毕竟药物化学课程主要是以药物发现为主，更加关注的是发散性科研思维的培养，主要为学生们进一步钻研相关领域服务的。但是药物化学课程作为一颗药学参天大树的药学树根，只是为枝繁叶茂的药学其它专业课程如药剂、药分、药理、生药等提供基础养分，在就业方面，它与后者诸多学科不同，没有看得见摸得着的实质性对应的工作岗位，而这些实质性的工作岗位，对于刚刚参加工作的大学生来说，更需要是按部就班地完成指定工作任务，所以更需要的是收敛性思维，在“药学合乎逻辑的规范”中才能在工作岗位中第一时间体现出学生们自身的价值。参考文献 张剑，张博，韩禄，等.毛细管区带电泳法检测硝苯地平分析科学学报，（）：.赵灵芝，刘春叶，王海洋，等.高效液相色谱法测定硝苯地平片含量的方法学研究化学与生物工程，（）：，.刘海英，张兰华，王秀琴.法测定盐酸尼卡地平缓释片的含量中国药事，（）：.朱海燕.尼群地平原位凝胶及可生物降解微球的研究沈阳：沈阳药科大学，.孔华，刘燕，杨阳，等.法测定尼莫地平渗透泵控释片的含量及有关物质国际药学研究杂志，（）：.梁选革.铈量法测定尼莫地平片的含量时珍国医国药，（）：.郭利民，钟世华，江维，等.高效液相色谱法测定贝尼地平片的含量中国现代药物应用，（）：.刘放，程敏毓.苯磺酸氨氯地平片两种含量测定方法比较海峡药学，（）：.胡在林.反相高效液相色谱法测定苯磺酸氨氯地平胶囊的含量和有关物质中国药业，（）：.（；），.