不明原因肝硬化的病理诊断思路_张誉.pdf

专家论坛DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 003不明原因肝硬化的病理诊断思路张誉1，杨永峰21 东南大学 医学院，南京 210009;2 南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)肝病科，南京210003通信作者:杨永峰，yyf1997163 com(OCID:0000 0002 3214 0038)摘要:肝硬化是各类慢性肝病发展的终末阶段，常见的病因包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等。明确病因诊断是对因治疗的重要前提。“不明原因”肝硬化指经过常规病史询问、体格检查及辅助检查后无法明确病因的肝硬化。此时，肝组织病理学检查既是肝硬化诊断的“金标准”，也是探究肝硬化病因的重要依据。通过对肝纤维化模式、炎症损伤类型及伴随病理改变等进行评估，同时结合相关病史、体征、实验室检查及影像学检查结果综合分析，有助于不明原因肝硬化的病因诊断。本文将对不明原因肝硬化的病理特征及诊断思路进行综述。关键词:肝硬化;病理学;诊断基金项目:江苏省卫健委重点研究项目(ZD2021061)Thinking of the pathological diagnosis of unexplained liver cirrhosisZHANG Yu1，YANG Yongfeng2(1 School of Medicine，Southeast University，Nanjing 210009，China;2 Department of Hepatology，Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine Nanjing Second Hospital，Nanjing 210003，China)Corresponding author:YANG Yongfeng，yyf1997163 com(OCID:0000 0002 3214 0038)Abstract:Liver cirrhosis is the final stage of various chronic liver diseases，and the common etiologies of liver cirrhosis includechronic viral hepatitis，nonalcoholic fatty liver disease，autoimmune liver diseases，and inherited metabolic liver disease Anaccurate etiological diagnosis is an important prerequisite for etiological treatment Unexplained liver cirrhosis refers to liver cir-rhosis without a definite etiology after medical history inquiry，physical examination，and auxiliary examination At present，liver histopathological examination is a gold standard for the diagnosis of liver cirrhosis and an important basis for exploring theetiology of liver cirrhosis It may help with the etiological diagnosis of unexplained liver cirrhosis to evaluate the pattern of liverfibrosis，the type of inflammatory injury，and related pathological changes with reference to a comprehensive analysis of relatedmedical history，signs，laboratory examination，and radiological examination This article reviews the pathological features anddiagnostic thinking of unexplained liver cirrhosisKey words:Liver Cirrhosis;Pathology;Diagnosisesearch funding:Jiangsu Commission of Health(ZD2021061)肝硬化是一种在世界范围内广泛流行的终末期肝病，由多种类型的慢性肝病进展而来，临床特征以门静脉高压症、肝脏合成及代谢功能减退为主1。常见的病因包括慢性乙型肝炎和丙型肝炎、酒精性或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病等。大部分肝硬化可通过详细的病史及体格检查、实验室检查、影像学检查明确病因。然而，仍有少部分患者经过常规无创检查无法明确病因。894临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023肝组织病理检查可通过对肝脏炎症特征、纤维化模式以及典型的病理特征等进行评估，对于不明原因肝硬化患者的病因诊断至关重要。1肝硬化的病理学和影像学诊断标准肝硬化是一种慢性肝组织损伤引起的修复反应，是慢性肝炎所致肝纤维化进展的晚期阶段。对于有肝硬化风险的患者，需要行肝纤维化程度的评估。肝病理学检查是评估肝纤维化程度和诊断肝硬化的“金标准”。肝硬化的病理学特征是弥漫性纤维组织增生和纤维间隔形成，破坏正常的肝小叶结构，导致肝细胞结节性增生，假小叶形成，对应于 Ishak 纤维分期中的 5、6 期，Batts Ludwig 和 Metavir 纤维分期中的 4期2 3。根据 Laennec 肝硬化评分系统，肝硬化可进一步分为三个亚期，即 4A 期:轻度肝硬化，指纤维间隔较细，未形成结节;4B 期:中度肝硬化，指镜下可见至少 2个较粗的纤维间隔，部分结节形成;4C 期:重度肝硬化，指至少一个非常粗大的纤维间隔和较多的硬化结节形成。该评分系统对于评估肝硬化患者的预后及门静脉高压症并发症的发生风险有重要意义4。近年来，为了进一步评估肝纤维化的动态变化，北京友谊医院的学者提出了新的肝纤维化评价标准，即“北京标准”5。其中增加了一个新的分类，即 P I 分类。根据肝组织中纤维间隔的形态及所占比例的不同，将肝纤维化分为进展为主型、不确定型和逆转为主型。进展为主型表现为大部分纤维间隔粗大、胶原纤维疏松，伴较多炎细胞浸润;逆转为主型表现为大部分纤维间隔纤细、胶原排列致密，伴或不伴间隔断裂，炎细胞较少;不确定型两种纤维间隔比例相当。该分类通过评价肝纤维化逆转情况，有助于肝硬化治疗效果及疾病预后的评估。然而，肝活检因其有创性在临床的应用受到限制，当无法获得肝组织时，影像学检查也可作为肝硬化的诊断依据。B 超、CT 是临床最常用的影像学检查手段，当观察到肝脏包膜不光整、肝脏形态改变、脾大、门静脉增宽、门体侧支循环形成及食管胃静脉曲张等表现，排除非硬化性门静脉高压后，往往提示肝硬化的诊断。肝硬度测定及瞬时弹性成像技术也可用于肝纤维化及早期肝硬化的评估。在肝硬化的基础上，出现食管胃静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等并发症时，提示失代偿期肝硬化的诊断6。2“不明原因”肝硬化常见病因“不明原因”肝硬化又称为隐源性肝硬化，指临床中经过常规病史询问、体格检查及实验室检查后无法明确病因的肝硬化，通常已排除嗜肝病毒性肝炎、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、酒精性肝硬化等常见原因。在 所 有 肝 硬 化 中，“不 明 原 因”肝 硬 化 占5%30%7。随着诊断技术的不断进步和对少见病、罕见病的深入了解，越来越多的“不明原因”肝硬化得到明确诊断，常见病因包括 NAFLD、隐匿性病毒型肝炎、自身免疫性肝炎(AIH)、继发性胆汁性肝硬化、血管性肝病、隐匿性酒精摄入、遗传代谢性肝病等8 10。“不明原因”肝硬化之所以难以做出病因诊断，通常有如下原因:(1)临床特征不典型，如抗线粒体抗体阴性的 PBC，以及铜蓝蛋白正常、无 K F 环的Wilson 病等。(2)缺乏特异性诊断手段，如 AIH、药物性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等，肝脏病理学检查有助于这类疾病的诊断。(3)发病过程隐匿，难以获得早期诊断，如 NAFLD、Wilson 病等。(4)典型的病理特征随肝硬化进展逐渐消失，如 NAFLD 和 AIH 等。3肝组织学在不明原因肝硬化病因诊断中的作用肝组织学检查通过对肝纤维化模式以及伴随病理表现的鉴别，有助于“不明原因”肝硬化的病因诊断。不同病因所致的肝硬化也可表现为不同的纤维化模式。根据纤维分布的特征将肝硬化分为:(1)汇管区为主的纤维化，常见于以汇管区炎症为主的病因，如病毒性肝炎、AIH、Wilson 病、胆管疾病等。病理表现为显著的汇管区纤维增生，向肝实质延伸，形成汇管区 汇管区或汇管区 中央静脉纤维间隔，最终形成假小叶。(2)小叶为主的纤维化，多见于损伤肝小叶为主的疾病，如 NAFLD、酒精性肝硬化、血管性肝病、镰刀细胞贫血、糖尿病等。病理改变以小叶内纤维化为主，窦周纤维明显增生包绕肝细胞，汇管区纤维增生较轻。(3)胆汁性肝硬化，主要见于肝内/外胆汁淤积性疾病，又称为“七巧板样”或“拼图样”肝硬化，病理特征是汇管区 汇管区为主的纤维间隔，纤维走形不规则，假小叶大小不一、形态各异，汇管区和纤维界板周围的肝细胞羽毛样变性，组织疏松、颜色浅淡，形成空晕，即“halo”征;多合并胆管损伤或胆管缺失。(4)反极性肝硬化，见于肝静脉回流受阻的疾病，如 Budd Chiari 综合征、肝窦阻塞综合征、右心衰994张誉，等 不明原因肝硬化的病理诊断思路等。表现为以 3 区为主的肝细胞缺血坏死和纤维增生，肝窦扩张充血，中央静脉 中央静脉纤维间隔包绕形成假小叶，汇管区周围病变不明显。(5)缺血性纤维增生，见于门静脉血栓形成、肝静脉回流障碍等血管性肝病，表现为小叶内稀疏、宽大的纤维间隔形成，间隔中无明显炎细胞浸润。(6)先天性肝纤维化，表现为粗大的纤维间隔伴胆管板畸形，胆管腔内可见胆汁淤积，炎症不明显，不形成再生结节和假小叶。根据不同的肝组织损伤模式和伴随病变，可以将肝硬化分为:肝炎型、脂肪变性型、胆管型和无模式型11。(1)肝炎型肝硬化，表现为类似病毒性肝炎肝硬化样改变，以汇管区炎症为主，伴或不伴有淋巴细胞聚集、胆管损伤、界面炎，可伴有不同程度的小叶内炎症及嗜酸性坏死。隐匿性病毒感染、隐匿性 AIH、毒物/药物性肝炎、乳糜泻及 1 抗胰蛋白酶缺乏症等代谢性肝病是其可能原因。(2)脂肪变性型肝硬化，典型病理改变是肝细胞脂肪变性、肝细胞气球样变性、小叶炎及窦周纤维化。然而，随着肝硬化的进展，这些病理改变逐渐消失，被粗大的纤维间隔取代，而呈现为无模式型肝硬化。此时，残留的簇状脂肪变性肝细胞、糖原核、Mallory Denk 小体、巨型线粒体以及残留的窦周纤维化可能提示脂肪性肝炎肝硬化的诊断。除了 NAFLD 相关肝硬化，隐匿性酒精性肝炎、Wilson 病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症等也可表现为脂肪变性型肝硬化。(3)胆管型肝硬化，以汇管区损伤为基础，表现为显著的胆管损伤、胆管周围炎细胞浸润、汇管区周围肝细胞铜沉积，以及胆汁淤积引起的肝硬化结节周围“halo”征。PBC、PSC、继发性硬化性胆管炎以及进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familialintrahepatic cholestasis，PFIC)3 型等是其主要病因。(4)无模式型肝硬化，指缺乏特异性病理改变的一类肝硬化，无法根据肝损伤类型明确病因