吡唑-4,5-二酮与马来酰...吡唑酮MBH碳酸酯类化合物_郑金凤.pdf

收稿日期:2022-03-01;修订日期:2022-04-11。基金项目:四川省科技厅科技项目(2021YJ0402，2019YJ0321)。第一作者简介:郑金凤(1997 )，女，汉族，四川广安人，硕士研究生，主要从事有机合成方法学研究，E-mail:zhengjinfeng1961163 com。通信联系人:詹固，博士，副教授，E-mail:zhangu cdutcm edu cn;韩波，博士，研究员，E-mail:hanbo cdutcm edu cn。合成化学，2023，31(3)，204 209Chin J Syn Chem 2023，31(3)，204 209http/hchxcioc com快递论文吡唑-4，5-二酮与马来酰亚胺的 MBH 反应合成新型马来酰亚胺-吡唑酮 MBH 碳酸酯类化合物郑金凤，唐雪，潘晓丽，詹固*，韩波*(成都中医药大学 药学院 西南特色中药资源国家重点实验室，四川 成都611137)摘要:Morita-Baylis-Hillman(MBH)碳酸酯作为重要的有机合成中间体，其开发具有重要的意义。本研究以 1，4-二氮杂二环 2 2 2 辛烷(DABCO)为催化剂，3-甲基-1-芳基-1H-吡唑-4，5-二酮与 N-芳基马来酰亚胺为原料，经Morita-Baylis-Hillman 反应等合成了 12 个新型的马来酰亚胺-吡唑酮 MBH 碳酸酯类化合物，分离收率为 40%87%，其结构经1H NM，13C NM 和 H-MS(ESI)表征。关键词:马来酰亚胺;吡唑酮;MBH 反应;合成;吡唑中图分类号:O621 3文献标志码:ADOI:10 15952/j cnki cjsc 1005-1511 22024Synthesis of Novel Maleimide-Pyrazolone-DerivedMBH Carbonates by the Morita-Baylis-Hillman eactionof Pyrazol-4，5-diones with MaleimideZHENG Jinfeng，TANG Xue，PAN Xiaoli，ZHAN Gu*，HAN Bo*(State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine esources，School of Pharmacy，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China)Abstract:Morita-Baylis-Hillman(MBH)carbonates are important organic synthetic intermediatesThus，developing new types of MBH carbonates is of great significance A Morita-Baylis-Hillman(MBH)reaction of pyrazolediones with maleimides has been developed in the presence of DABCOTwelve novel maleimide-pyrazolone-derived MBH carbonates were obtained in 40%87%yields Thestructures were characterized by1H NM，13C NM and H-MS(ESI)Keywords:maleimide;pyrazolone;Morita-Baylis-Hillman reaction;synthesis;pyrazoleMorita-Baylis-Hillman(MBH)碳酸酯作为一类经典的 C3 合成子，在路易斯碱催化下，MBH 碳酸酯形成两性离子的烯丙基内鎓盐，与各类活性化合物反应实现类药骨架构建1。具有优秀反应活性的 MBH 碳酸酯在不对称有机催化和金属催化领域被广泛应用2 3。例如 LU4 报道了缺电子烯丙基化合物与环庚三烯酮基于膦催化的 3+6 环化反应;HAYASHI5 报道了 MBH 碳酸酯与 Colby 前烯醇化物在钯催化下的不对称烯丙基烷基化反应;DING6 报道了外消旋 MBH 加合物与芳香胺基于螺旋缩酮的二膦配体(SKP)钯配合物的有机和金属催化的协同催化下，不对称烯图 1马来酰亚胺-吡唑酮 MBH 碳酸酯类的合成路线Figure 1Synthesis route of maleimide-pyrazolone MBH carbates丙基胺化反应。此外，MBH 碳酸酯对于制备多种不对称类药骨架化合物具有重要的意义。不同种类的 MBH 碳酸酯的存在为实现类药骨架多样性构建提供了合成砌块。例如，靛红 MBH 碳酸酯的开发使构建吲哚生物碱衍生物更加温和且高效7 8。为了进一步扩展 MBH 碳酸酯在类药骨架构建中的应用，发展新的基于杂环骨架的 MBH碳酸酯也是非常必要的。最近，CHEN 发展并运用吡唑啉酮基 MBH 碳酸酯于 Pd 催化的级联环化反应，展示了这类合成子极好的反应活性和兼容性9。此外，马来酰亚胺类化合物具有抗肿瘤、杀菌及抗糖尿病等生物活性，其可通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和拓扑异构酶等发挥抗肿瘤作用10。基于本课题组对构建类药骨架的研究兴趣11 15，本文设计并合成了马来酰亚胺-吡唑酮类 MBH 碳酸酯(3a 3l，图 1)，希望进一步丰富MBH 碳酸酯合成子的多样性，为后续基于马来酰亚胺-吡唑酮 MBH 碳酸酯的不对称环化反应的探索及相关骨架分子的构建提供帮助。1实验部分1 1仪器与试剂Bruker-600 MHz 型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS 为内标);Agilent G1969-85000 型质谱仪;Waters SYNAPT G2 型质谱仪;BUCHI M-565 型熔点仪。所用试剂均为分析纯。1 23a 3l 的合成(以 3a 为例)在反应管中依次加入吡唑-4，5-二酮(1a)100 0 mg(0 53 mmol)，N-苯基马来酰亚胺138 0mg(0 80 mmol)，1，4-二氮杂二环 11 9 mg(0 11mmol)，将其溶于 THF(10 mL)中，在室温下反应7 h(TLC 检 测)。经 硅 胶 柱 层 析洗 脱 剂:石油醚 乙酸乙酯=5 1，V V纯化得产物(2a)166 0 mg，收率 86%。将 2a 用二氯甲烷(10 mL)溶解于 50 mL 的502第 3 期郑金凤等:吡唑-4，5-二酮合成新型马来酰亚胺-吡唑酮 MBH 碳酸酯类化合物烧瓶中，在冰浴条件下，缓慢加入氢化钠 22 0 mg(0 92 mmol)，反应 30 min;缓慢加入 Boc2O174 0 mg(0 8 mmol)，冰浴下反应 20 min，通过TLC 监测反应进程。化合物 2a 消失后，先用饱和食盐水淬灭反应，然后用二氯甲烷(3 10 0 mL)萃取，合并有机层，通过无水硫酸钠干燥，旋干，残余物经硅胶柱层析 洗脱剂:石油醚 乙酸乙酯=10 1，V V 纯化得黄色固体(3a)152 0 mg，收率72%。用类似的方法合成 3b 3l。叔丁基(4-(2，5-二氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)碳酸酯(3a):黄色固体，收率 86%(2a)，72%(3a)，m p 140 5 141 3;1H NM(CDCl3，600 MHz):7.82 7.78(m，2H)，7.37 7.32(m，4H)，7.28 7.25(m，1H)，7.23 7.20(m，2H)，7.15(tt，J=7.2 Hz，1.2 Hz，1H)，7.05(s，1H)，2.09(s，3H)，1.42(s，9H);13C NM(CDCl3，150 MHz):167.2，166.3，165.8，152.9，149.8，139.4，137.6，132.3，130.7，129.2，129.0，128.3，126.0，126.0，119.5，86.0，80.4，27.6，13.6;H-MS(ESI)m/z:Calcd for C25H23N3O6 M+H+462.1660，found 462.1662。叔丁基(4-(2，5-二氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3-甲基-5-氧代-1-(邻甲苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)碳酸酯(3b):黄色固体，收率83%(2b)，56%(3b)，m p 145 1 145 9;1H NM(CDCl3，600 MHz):7.50 7.45(m，3H)，7.40 7.37(m，1H)，7.34(m，1H)，7.33(m，1H)，7.31 7.29(m，2H)，7.29 7.25(m，1H)，7.15(s，1H)，2.41(s，3H)，2.14(s，3H)，1.54(s，9H);13C NM(CDCl3，150 MHz):167.3，167.2，165.8，152.4，150.1，139.6，136.1，135.5，132.4，131.2，130.8，129.3，128.9，128.3，126.6，126.1，85.7，79.5，27.6，18.1，13.5;H-MS(ESI)m/z:CalcdforC26H25N3O6 M+Na+498.1636，found 498.1641。叔丁基(4-(2，5-二氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)碳酸酯(3c):黄色固体，收率88%(2c)，53%(3c)，m p 136 8 137 1;1H NM(CDCl3，600 MHz):7.58(td，J=7.8Hz，1.8 Hz，1H)，7.47 7.43(m，2H)，7.38 7.31(m，4H)，7.24 7.21(m，1H)，7.21 7.18(m，1H)，7.12(s，1H)，2.16(s，3H)，1.52(s，9H);13C NM(CDCl3，150 MHz):167.2，167.0，165.8，156.8(d，JCF=250 Hz)，153.5，150，139.1，132.6，130.8，129.9(d，JCF=7.5 Hz)，129.3，128.3，127.1，126.1，124.6(d，JCF=3.0 Hz)，124.4(d，JCF=12.0Hz)，116.9(d，JCF=19.5 Hz)，86.0，79.2，27.6，13.7;H-MS(ESI)m/z:CalcdforC25H22FN3O6 M+Na+502.1385，found502.1387。叔丁基(4-(2，5-二氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)碳酸酯(3d):黄色固体，收率:76%(2d)，40%(3d)，m p 131 0 131 3;1H NM(CDCl3，600 MHz):7.59 7.57(m，1H)，7.52 7.50(m，1H)，7.48 7.45(m，2H)，7.39 7.37(m，1H)，7.37 7.34(m，3H)，7.33 7.32(m，1H)，7.13(s，1H)，2.18(s，3H)，1.53(s，9H);13C NM(CDCl3，150MHz):167.3，167.2，165.7，153.5，150.2，139.0，134.4，132.8，131.9，130.8，130.6，130.1，129.3，128.5，128.3，127.7，126.1，85.8，79.1，27.6，13.9;H-MS(ESI)m/z:Calcd for C25H22ClN3O6 M+Na+520.1060，found 520.1068。叔丁基(4-(2，5-二氧代