TREX1基因相关Aica...s综合征1例报告并文献复习_牛国辉.pdf

作者简介：牛国辉（），男，河南人，硕士生导师，副主任医师，博士学位，主要从事小儿神经系统疾病和小儿遗传性疾病的早期诊断与康复治疗。个案报道 基因相关 综合征例报告并文献复习牛国辉，李停停，王鑫，张晓莉，谢加阳郑州大学第三附属医院，儿童康复科，小儿神经内科，河南 郑州 关键词：基因；综合征；颅内钙化；儿童中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：综 合 征（，）是一种罕见的以神经系统及皮肤受累为主的早发性遗传性疾病，年被 等首次描述，其主要临床表现为严重的发育迟缓、智力障碍或倒退、癫痫、小头畸形；影像学检查可见颅内钙化、白质异常及脑萎缩；病理表现为体内干扰素水平增多，脑脊液淋巴细 胞 增多。日 本报 道 发病率约为 万，国内尚无 患病率 的 相 关 报 道。目 前 已 发 现 的 致 病 基 因 有 ，和，分别对应 的型，。最新研究表明，基因突变也可能导致。所致的 属 型，也是最经典的 类型，占所有 患儿的。本文回顾性分析例携带 基因复合杂合变异（其中 为新发现的变异）所致的 患儿的临床资料，并总结近年国内外报道的相关文献，以提高临床对 的认识。资料和方法 病例资料患儿，男，岁月，因“竖头不稳”就诊于郑州大学第三附属医院儿童康复科。月龄时出现睡眠增多，较前增加，竖头不稳，当地给予综合康复治疗年，症状改善不明显。家族史无异常。患儿系 （第胎孕月余自然流产），胎龄 周顺产，出生史无明显异常。体格 检 查：体 质 量 ，身 高 ，头 围 （处于至之间），前囟已闭，全身皮肤未见色素减退、沉着或冻疮样改变。头颅外观正常，心、肺、腹查体无异常。专科查体：反应迟，表情少，双眼水平震颤，追视可。分不清家庭成员，无认知及模仿能力，听不懂指令，偶可无意识咿呀发音。竖头不稳，非对称性紧 张 性颈 反射（，）阳性，主动抓物困难。能完成仰卧至俯卧位翻身，不可独坐，扶立位双足尖足、内翻，不会迈步。四肢肌张力不全，腱反射亢进。辅 助 检 查：肝 功 能 ，；定量检测：巨细胞病毒 抗体 、风疹病毒 抗体 ，检查为全阴性；血尿便常规、血氨、血糖、血尿代谢筛查、肝胆胰脾彩超均未见明显异常。发育量表评估提示各能区发育均为重度发育迟缓。头颅：双侧大脑半球多发斑片状异常信号，以深部及部分皮质下白质累及为主；双侧大脑半球萎缩样改变。见图。头颅 平扫显示：双侧大脑半球多发斑片状稍低密度影伴钙化；右侧基底节区软化灶。见图。动态脑电图提示背景稍慢化。图大脑深部异常密度信号影 图双侧基底节区钙化影及右侧基底节区软化灶 中国儿童保健杂志 年月第 卷第期 ，全基因组检测根据患儿病史和检查结果，初步诊断为：）全面性发育迟缓（重度）；）肌张力不全原因待查：脑性瘫痪？脑白质病？为进一步明确病因，经患儿家属知情同意后，抽取患儿及父母外周血各 至 抗凝管，从中提取 并进行样本质检（北京赛福基因公司），采用高通量二代测序，数据解读规则参考美国医学遗传学和基因组学学院（，）指南。结果分析发现患儿存在 基因复合杂合突变，结合其父母 进行家系 验证。结果经基 因 检 测 分 析，患 儿 基 因 存 在 （）和 （）杂合变异，见图，对可疑致病变异位点进行 测序验证，明确了该变异。根据美国 遗传变异分类标准与指南，（）符合“致病性变异”，该变异导致 位氨基酸从精氨酸变成组氨酸，从而导致 基因表达蛋白异常。（）符合“临床意义未明变异”，经 、等预测软件提示该变异可能有害。结合患儿临床特征、实验室检查及基因检查结果，诊断为 基因相关。随访患儿至岁月龄，仍控头不稳，斜视较前有好转，头围增长缓慢（，），发育较正常同龄儿显著落后，偶见少量双眼水平震颤，随访期间未见明显癫痫发作，脑电图无异常放电，未出现支气管肺炎等呼吸道感染症状。复查头颅 及头颅，与之前比较未见明显变化。图受检位点 测序图 讨论在 及万方、知网数据库均以“”和“”为检索词搜索，检索时间均为 年月 年月，经过筛选，共检索到符合条件的文献篇，其中中文文献篇，英文文献篇 ，与本文患儿合并后共 例患儿。生后数天内起病的有例，表现为喂养困难、呛奶、发热、易激惹，其余例均于 月龄出现眼球追踪异常、无社交微笑、控头及翻身等大运动里程碑落后于同龄儿童等临床表现。智力发育落后或退化的共例（），例因年龄过小死亡而未诉相关表现；有影像学异常表现（颅内钙化、白质异常、脑萎缩）的患儿有 例（）；合并癫痫发作的患儿有例（），例未出现癫痫。特殊面容（头型尖、眼距宽、皮肤及 毛 发 色浅）或小头畸形 的患儿有例（）。出现冻疮样皮损的共有例（），例有轻度的皮疹、斑丘疹或湿疹（），例患儿有血清或脑脊液干扰素水平资料，提示血清干扰素和干扰素浓度异常升高。肝酶升高或肝脾肿大的有例（）。部分 患 儿合并其他疾病，如 贫 血（例）、脑内大动脉疾病（例）、听力丧失（例）、眼球震颤（例）、甲状腺功能减退（例）、严重的胃食管反流（例）、关节病变（例）。随访结局为死亡的有例，其中例在生后 时死于坏死性小肠结肠炎。具体临床表现见表。中国儿童保健杂志 年月第 卷第期 ，表 例患儿的临床表现 项目患儿本文患儿患儿患儿 患儿 患儿 患儿 患儿 患儿 患儿 家族史无无无无无无无无无姐 姐 为 患儿（患儿）首发症状一过 性 睡 眠增多发 热、喂 养困难大运 动 发 育落后控 头 差、不追视易 激 惹、睡眠障碍易 激 惹、喂养困难易激惹不 会 笑、眼球追踪障碍低 张 力、可疑屈肌痉挛发 热、喂养困难发病年龄月龄出生后数天出生后数天 月出生后数天月龄出生后数天月龄月龄出生后数天围生期高危因素无羊水 污染羊 水 吸 入、父亲 为 电 镀厂一线工人胎心 延 迟 加速、早产胎儿 超 声 示腹 水、心 脏增 大、心 包积液母亲 不 孕 症治 疗 后 受孕，孕 期 羊水过少无无无无发育迟缓是是是是是是是是是听力正常轻至 中 度 丧失重度丧失正常异常正常眼部表现眼 球 震 颤，斜视不追视眼 球 震 颤、不追视不追踪光线追踪光线追踪光线不追视不追视癫痫无无肌阵挛无肌阵挛局灶性和全身性无皮肤损伤冻疮无无无手足无无无无手指和耳朵皮疹无无手足耳红疹手臂斑丘疹无前 臂、躯 干、手足湿疹无轻微皮疹小头畸形无是无是是是是无是无肝脾肝酶高肝大、肝酶高 无肝大无无肝脾大无肝脾大实验室检查血常规无白细胞高无贫血贫血贫血贫血淋巴细胞多 感染抗巨细胞、风疹病毒 阴性阴性阴性阴性阴性抗单 纯 疱 疹病毒 抗巨 细 胞 病毒 阴性甲状腺功能无无无减退无无减退无干扰素血清干扰素和 干 扰 素浓度升高 表现钙化部位双侧 大 脑 半球双侧 基 底 节及 侧 脑 室旁、双 侧 额叶半 卵 圆 中心、侧 脑 室、基底节双 侧 基 底节，深 部 白质右侧 小 脑 半球、脑 室 周围、基 底 节、白质小脑 及 脑 室周 围 白 质，基底节脑室 周 围 白质、基 底 节和 丘 脑、小脑白质基底 节 区 和脑室周围脑部钙化其他异常右侧 基 底 节软化灶前 额、额 叶白质囊肿前 颞 叶、顶叶或 额 叶 白质囊肿颞叶 和 额 叶白质囊肿 表现脑部钙化有有有有其他异常右侧 基 底 节软化灶前 额、额 叶白质囊肿前 颞 叶、顶叶或 额 叶 白质囊肿颞叶 和 额 叶白质囊肿颅内 大 动 脉疾病白质改变有有有有有脑电图正常正常正常正常多灶 性 癫 痫样放电正常父母是否为携带者是是是是是否是随访结局存活存活存活存活存活存活死亡存活存活死亡注：“”代表无此项相关资料。中国儿童保健杂志 年月第 卷第期 ，结合文献复习结果可知，作为一种罕见的遗传性炎症性脑病，致死致残率较高。多为常染色体隐性遗传，等极少数致病基因及部分 、部 分 基 因 杂 合 突 变（氨 基 酸 、或 位 点 变 异）所 致 为显性遗传。本患儿的个突变位点分别来源于其父母，其中 变异遗传自母亲，变异遗传自父亲。其父母及哥哥均表型正常，结合患儿 基因突变位点，判定为复合杂合突变。型多产前或婴儿期发病，表现类似于宫内感染或新生儿狼疮所致脑病。本例患儿月龄时出现一过性的睡眠增多，反应差，考虑为早期脑部受损的表现，且陆续出现双眼水平震颤、智能发育迟缓、四肢肌张力障碍等临床表现，生化检查表现为肝功能异常，检查示抗巨细胞病毒、风疹病毒 阳性，头颅影像学检査提示颅内存在脑白质改变、颅内钙化，但未表现出典型的皮肤改变和癫痫发作。这可能与该患儿 基因属复合杂合突变有关。此时易误诊为因宫内感染所致脑性瘫痪。研究表明，基因的纯合突变更易导致皮肤冻疮 ，等 的研究表明，纯合 变异还可导致患儿出现脑部大动脉疾病，而 的脑部大动脉疾病此前仅在 所致的 型病变患儿中被发现。各个表型预后不同，型在所有 表型中预后差。等根据导致 的不同的基因表型，绘制了基因型特异性发育里程碑获得曲线，发现 相关的 型或继发小头畸形的个体病情最严重，并且不太可能达到包括头部控制、独坐、自主喊爸爸妈妈等发育里程碑。本例患儿无小头畸形，但影像学检查提示双侧大脑半球萎缩，随访患儿情况，发现患儿头围发育缓慢，运动及认知功能严重落后，康复治疗效果差。产生神经系统损害的主要原因是 基因突变造成颅内型干扰素水平过高，损害自身神经 系 统，影 像 学 上 表 现 为 颅 内 钙 化，。是位于染色体 上的一个单外显子基因，其活性产物是胞质中最主要的 限制性核酸外切酶，对维持免疫系统识别自身 的免疫耐受发挥重要作用。当 基因出现某些突变时，来源于自身细胞核或病原体的 将无法被清除，这些 激活胞质中的 感受器环鸟苷酸腺苷酸合酶（），产生大量的干扰素及相关炎症因子。在颅内，产生干扰素的主要细胞为星形胶质细胞。目前 尚无特异性治疗方法，确诊后多为对症治疗，如康复训练、预防呛咳、误吸及其导致的严重肺部感染等并发症。伴有癫痫的 患儿可用抗癫痫药物治疗。静脉注射丙种球蛋白和或糖皮质激素可能对 基因所致 有一定疗效，但其确切疗效尚不明确。近年来，有使用 抑制剂托法替尼进行 突变所致型干扰素病的试验性治疗，取得了一定的效果，但由于样本量较小，目 前 其 疗 效 未 得 到 确 切 验 证 。结 合 致病的分子机制，逆转录因子抑制剂、针对星形胶质细胞的药物可能有一定作用，。理论上，抗型干扰素单克隆抗体也是治疗 的有效治疗药物，但目前尚无相关临床研究报道。综上所述，本例报道了例携带 基因复合杂合变异（其中 为新发现的变异）所致的 综合征，表现为严重的发育迟缓及肌张力不全，影像学检查有典型钙化及白质病变，未出现明显皮肤病变及小头畸形、癫痫，这都给诊断造成了一定困难。外显子基因测序对鉴别诊断 与宫内感染所致脑病意义重大。对于不明原因的全面性发育迟缓且康复治疗疗效不佳的患儿，需要及时行头颅 或头颅 等影像学检查及基因检测，以便明确病因，判断预后。参考文献 ，（）：何庭艳，杨军 综合征中国实用儿科杂志，（）：，（）：（），：（），（）：，：，（）：，（）：，中国儿童保健杂志 年月第 卷第期 ，（）：，：，（）：高向莹，杨学梅，陈虹 基因变异致 综合征例报告 临床儿科杂志，（）：，：，（）：（）陈艳娟，董尚胜婴儿型 综合征例病例报告及 文 献 回 顾 中 国 儿 童 保 健 杂 志，（）：，：，（）：（），（）：，：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：收稿日期：修回日期：本文编辑：杨媛媛（上接第 页），：，（）：，？，（）：，：？，（）：，？，（）：，（）：，：，（）：李有强，王瑞青，侯同童，等 走向叙事与课程：体感游戏促进青少年身体活动的学理阐释及干预动向天津体育学院学报，（）：，：，（）：（），：，（）：，：，（）：，（）：收稿日期：修回日期：本文编辑：杨媛媛中国儿童保健杂志 年月第 卷第期 ，