刺鼠基因相关蛋白在代谢性疾病中的研究进展_钟鑫媛.pdf

【文章编号】1006-6233(2023)04-0696-03刺鼠基因相关蛋白在代谢性疾病中的研究进展钟鑫媛1,2,卢宇2,侯佳妮1,2,龚浩1,2(1.大连医科大学,辽宁大连 1160442.江苏省泰州市人民医院内分泌科,江苏泰州 225300)【关键词】刺鼠基因相关蛋白;糖代谢;肥胖;脂肪代谢【文献标识码】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2023.04.035 当体内的某种代谢物质由于生成、利用或排泄异常导致其在人体内增加或减少引起的疾病称为代谢性疾病。近年来,随着社会经济高速发展,人们生活方式及饮食结构较前发生了巨大变化,这也导致了我国代谢性疾病的患病率迅速升高,包括肥胖、非酒精性脂肪肝、高脂血症、糖尿病及高尿酸血症等。这些代谢性疾病不仅加重了患者的身体负担,更进一步增加动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等心血管疾病及肝肾疾病的风险1,对人类健康及社会发展造成了严重威胁。因此,代谢性疾病及其相关并发症的防治对于人类健康及社会进步有着重大意义。刺鼠基因相关蛋白(agouti-related protein,AgRP)是一种调节机体能量平衡及基础代谢的新型因子,与摄食、糖脂代谢等密切相关。本文现就 AgRP 在代谢性疾病中的研究进展进行综述。1 AgRP 简介及其作用机制刺鼠基因相关蛋白(agouti-related protein,AgRP)最早于 1997 年被发现,是大脑 AgRP 神经元分泌的、由 132 个氨基酸组成的神经肽,由于和刺鼠信号肽(ASIP)存在序列相似性被命名为刺鼠基因相关蛋白。其二级结构主要是由自由螺旋和 片层构成,对热变性和酸降解非常稳定。AgRP 是一种强效的食欲刺激因子,人类的刺鼠基因相关蛋白由 AgRP 基因编码,在下丘脑弓状核的腹内侧核中合成,可在下丘脑、丘脑核、肾上腺等组织中表达,通过旁分泌途径发挥作用。AgRP 的上游神经元是下丘脑感知外周代谢状态的“一线神经元”-AgRP 神经元,该神经元可通过迷走神经及交感神经的传入,还可以通过分泌神经递质 GA-BA、神经肽 Y、AgRP,调控瘦素、胰岛素、胃饥饿素等激素,从神经和体液途径调控机体能量平衡及代谢稳态2。AgRP 即是由 AgRP 神经元分泌的、调节机体代谢及能量平衡的关键性蛋白,具有调节摄食、基础代谢率、脂肪代谢、糖代谢等作用。既往研究发现,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴可通过被 AgRP 刺激,从而增加皮质醇、促肾上腺皮质激(ACTH)以及催乳素(PRL)的释放。此外,肾上腺皮质激素对 IL-1-beta 的反应在 AgRP 的作用下增加,提示 AgRP 还可以通过神经内分泌方式调节对炎症的反应。2 AgRP 与糖代谢进入 21 世纪,由于经济水平快速增长,人们的生活条件也随之改善,使得全球糖尿病患病率日益增高,达到 10.5%,该病已成为当今世界上严重影响人类健康和预期寿命的疾病之一。糖尿病是一类以血糖升高为典型特征的慢性代谢性疾病,其中 2 型糖尿病(type 2 diabetic mellitus,T2DM)占糖尿病患病人数的 90%以上,其发病机制主要为胰岛素抵抗及不同程度的胰岛素分泌缺陷,并且与年龄、肥胖、不良的生活方式、遗传等有关,可引起心血管疾病、肾脏疾病、截肢等严重的并发症,缩短病人的预期寿命。有新近研究发现,AgRP 参与了 T2DM 的发生发展。糖尿病前期的特点是高胰岛素血症,由此引起胰岛素抵抗,最终导致葡萄糖耐量受损和糖尿病的发生。AgRP 就参与了这一过程。下丘脑弓状核中的 AgRP/NPY 神经元是胰岛素在中枢神经系统中的靶点。在生理条件下,胰岛素水平的升高可负反馈作用于下丘脑 AgRP 神经元,同时抑制其活性,使得 AgRP 生成减少。研究表明,AgRP与胰岛素敏感性及葡萄糖稳态有着密切关联,AgRP的表达在空腹、饥饿等负能量平衡的状态下有所增加;相反,当能量过剩时,AgRP 表达水平则表现出下降趋势。其原理与胰岛素信号的药物阻断类似1,AgRP可消除 AgRP 神经元中的胰岛素受体,从而可以使胰岛素对肝脏葡萄糖生成的抑制作用减弱,使得葡萄糖水平升高,这也从侧面证明了胰岛素可通过作用于AgRP 神经元以维持葡萄糖稳态3。其具体机制可能696 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 【基金项目】江苏省“六个一工程”拔尖人才项目,(编号:LGY2020067)【通讯作者】卢 宇是当葡萄糖水平较低时,一磷酸腺苷(AMP)依赖的蛋白激酶(AMPK)磷酸化并关闭囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR),允许分泌 AgRP。然而,当葡萄糖水平升高时,蛋白激酶 B(Akt)发生磷酸化,进而磷酸化一氧化氮合酶(nNOS),触发一氧化氮(NO)的产生,NO 与其受体可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)结合,导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增加,然后 cGMP 激活蛋白激酶 G2(PKG2),PKG2 磷酸化并增加 CFTR 的电导,调节脑内 NO 效应,导致 AgRP 分泌减少4。由此可见,AgRP 与葡萄糖代谢和糖尿病的发生有着密切关系。3 AgRP 与肥胖肥胖作为一种由多种因素共同作用导致的慢性代谢性疾病,由于近年来人们生活方式及膳食结构的改变,其患病率已出现不断升高的趋势。全球超重及肥胖患者超过 14 亿,因此肥胖已成为全球范围内患病率最高的慢性疾病,控制肥胖迫在眉睫。AgRP 是一类促进摄食的神经肽,与肥胖的发生紧密相关。研究显示,AgRP 的表达在机体代谢负平衡及能量需求增加的情况下升高,从而促进摄食,调整机体的负平衡状态,以应对机体能量需求增加5。一项针对 AgRP 的动物研究证实,在大鼠脑室内外源注射 AgRP,可以诱导其进食行为,从而显著增加大鼠摄食量及体重,同时也可逆转瘦素对大鼠体重及摄食量的抑制作用。且该效应与 AgRP 的注射剂量存在剂量依赖关系,也就是说,AgRP 注入大鼠脑室内剂量越大,对瘦素的抑制作用越强,大鼠摄食量及其体重也会随之增加。此外,AgRP 高表达的转基因小鼠与正常小鼠对比,AgRP 高表达的转基因小鼠更多表现为进食增加及肥胖6。而在饮食受限的大鼠中,AgRP 的浓度则比对照组高出43%。一项对55 名肥胖患者的减肥干预研究表明,AgRP 水平与肥胖患者的内脏脂肪含量呈正相关,肥胖患者内脏脂肪含量越高,其体内 AgRP 水平越高。另外,AgRP 不但可以通过促进摄食来导致肥胖,而且还可以影响大鼠对食物类型的选择性摄取,高水平AgRP 可以使大鼠更倾向于进食高热量、高脂肪食物,这可能是其导致肥胖的另一个重要原因7。AgRP 可通过下丘脑黑素皮质素系统调节肥胖的发生。下丘脑黑素皮质素系统是机体内重要的食欲调节系统,由促黑皮质素受体(MC-3R/MC-4R),该受体的激动剂-黑素细胞刺激素(-MSH)和拮抗剂AgRP 组成。MC-3R/MC4R 由厌食神经肽-MSH 激活后,可以起到减少食物摄入及促进能量消耗的作用。而 AgRP 可以选择性地与 MC-3R/MC-4R 结合,竞争性抑制-MSH,拮抗-MSH 介导的 G 蛋白活化,从而降低细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的含量,抑制动物厌食,最终增强食欲,促进摄食,导致体重增加从而引起肥胖。综上所述,AgRP 对肥胖发生过程中产生了重要影响。4 AgRP 与脂肪代谢脂肪组织是机体重要的能量储存场所,可参与多种重要的病理生理过程,脂肪代谢是体内重要的生化反应,可将体内脂肪转化成人体所需的各种物质,对生命活动具有重要意义8。AgRP 通过多种途径对脂肪代谢进行调节。研究表明,AgRP 可通过调控脂肪细胞中脂肪酸合成酶(Fas)基因的转录过程达到对脂肪代谢的调控。Fas 可催化乙酰辅酶 a 和丙二酰辅酶 a的棕榈酸盐的从头合成,在脂肪生成的长期调节中起关键作用。Fas 基因启动子区(2435-2415)存在一个AgRP 反应序列,因此给予 AgRP 后,就可启动 Fas 基因转录过程。此外,AgRP 可显著增加小鼠前脂肪细胞(3T3-L1)和人脂肪细胞中 Fas 基因的表达,且在3T3-L1 中,Fas 及甘油三酯含量是对照组的 3 倍。该作用的具体机制目前尚未确定,但该作用可被尼群地平的钙离子通道阻滞作用所抵消,提示 AgRP 很可能是通过细胞内钙离子依赖性机制诱导脂肪细胞 Fas 活性的。再者,在大鼠侧脑室注射 AgRP,在排除其促食欲作用的影响后,发现棕色脂肪组织中解耦连蛋白-1(UCP-1)的水平显著降低,而 UCP-1 是一种能将脂肪组织分解并产热的蛋白质,UCP-1 水平降低,意味着棕色脂肪分解将显著减少,表明 AgRP 可对脂肪组织代谢进行调节。非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver dis-ease,NAFLD)指的是一种非酒精及其他明确肝损害因素导致的、以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的病理综合征,因近年发病率不断增长而受到了广泛关注,其本质是肝脏脂肪代谢紊乱导致异常的肝内脂肪蓄积。NAFLD 的发病机制复杂,也涉及能量平衡及神经内分泌调节之间的相互作用。AgRP 是瘦素调节交感神经控制肝脂代谢的下游效应因子,瘦素可通过刺激肝脏的交感神经传入,导致肝内甘油三酯合成减少,从而抑制 NAFLD 发生,而 AgRP 则可以抑制瘦素的这种效应,从而间接导致 NAFLD 的发生。在饥饿状态下,血浆瘦素浓度的下降和随之而来的 AgRP 在大脑中的表达增加也是肝脏脂肪变性发展的重要决定因素9。因此,AgRP 可从多种途径影响 NAFLD 的发生。5 AgRP 与能量代谢能量代谢是机体与外界环境之间进行能量交换及796 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 人体内能量释放、转移、贮存、利用的过程,常伴随着物质代谢进行。营养物质被机体从外界摄取后,通过机体的物质代谢过程被分解吸收,同时将其内蕴含的化学能释放出来转化为可被组织及细胞利用的能量,这些能量被用于维持机体生命活动。研究表明,AgRP可使机体能量消耗显著下降。但现有研究证实不是全部的 AgRP 片段都对能量代谢起到调节作用,将羧基末端 AgRP(83-132)、氨基末端 AgRP(25-51)和AgRP(54-82)这三个片段分别注入大鼠侧脑室后,观察到羧基和氨基末端的 AgRP 片段显著降低了大鼠的耗氧量和结肠温度,而耗氧量及结肠温度这两个指标均能反应机体能量消耗情况。除上述两个参数外,大鼠血液中的甲状腺激素 T3 及 T4 水平出现了不同程度的降低,促甲状腺激素刺激激素(TSH)的水平也出现了下降,机体处于一种中枢性甲状腺功能低下的低耗能状态。另一个发现,将人 AgRP 注入恒河猴的侧脑室,结果导致促肾上腺皮质激素升高,使得皮质醇水平也升高,从而间接起到调节能量代谢的作用10。反之,当机体处于能量需求增加阶段,如哺乳期时,AgRP水平也会显著升高,使得能量消耗降低,以应对机体增加的能量需求。因此,AgRP 的生理作用不仅表现为促进食欲增加摄食量,还能显著减少机体能量消耗。6 展 望综上所述,AgRP 作为调节代谢与能量平衡的关键因子,不仅可以发挥促进摄食、降低基础代谢率的作用,同时还可以调节葡萄糖稳态,促进脂肪合成的同时抑制脂肪分解,从而导致肥胖发生,表明其对肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病防治的重要意义,有望为代谢性疾病的诊断与治疗提供新的思路。【参考文献】1 张晶,李昊师,建辉,等.果糖与代谢性疾病J.中国病理生理杂志,2020,36(4):735-740.2 王梦远,王俊博,唐致恒,等.AgRP/NPY 神经元代谢调控功能研究进展J.生理科学进展,2019,50(1):67-75.3Porniece K M,Cremer A L,Klemm P,et al.Insulin signal-ling in tanycyt