生物标志物用于胎儿生长受限早期诊断研究进展_王诗明.pdf

150 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023生物标志物用于胎儿生长受限早期诊断研究进展王诗明综述 王依闻 张拥军审校上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科（上海 200092）摘要：胎儿生长受限（FGR）是一种常见的妊娠并发症，也是围生儿发病和死亡的重要原因。FGR的不良影响持续整个生命周期，可能增加神经发育迟缓、成年期慢性代谢性疾病和死亡的风险。目前，临床上FGR胎儿的产前诊断方法检出率较低。改善检测和有效监测至关重要。生物标志物检测作为一种相对无创的检测方法在早期诊断FGR方面具有较大潜力，越来越多的生物标志物被发现具有早期预测FGR的价值。文章总结了母体外周血分子生物标志物（蛋白质、代谢物或核糖核酸）在早期诊断FGR方面的研究进展，阐述其参与FGR发生的可能机制，以期为临床识别FGR及临床决策提供参考依据。关键词：胎儿生长受限；筛查；分子生物标志物Research progress of biomarkers for early diagnosis of fetal growth restriction Reviewer:WANG Shiming,Reviser:WANG Yiweng,ZHANG Yongjun(Division of Neonatology,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai,20092,China)Abstract:Fetal growth restriction(FGR)is a common pregnancy complication and a major cause of neonatal morbidity and mortality.The adverse effects of FGR persist throughout the entire lifespan would increase the risk of delayed neurological development,chronic metabolic diseases,and mortality.At present,in clinic,the detection rate of prenatal diagnosis of FGR fetuses is low.Improving detection and effective monitoring of progression is critical,and there is an urgent need to find better diagnostic methods for early identifying pregnancies at high-risk,guiding management and intervention.As a relatively non-invasive detection method,biomarkers have shown great potential in early prediction of FGR,and increasing biomarkers have been found.This review summarizes the research progress of maternal peripheral blood molecular biomarkers(proteins,metabolites or ribonucleic acid)in early diagnosing FGR,and elaborates the possible mechanism of their involvement in the occurrence and development of FGR,in order to provide evidence for clinicians to identify and evaluate the prognosis of FGR.Key words:fetal growth restriction;screening;molecular biomarkersdoi:10.12372/jcp.2023.22e1429 文献综述 胎儿生长受限（fetal growth restriction,FGR）又称宫内生长受限（intrauterine growth restriction,IUGR），是指受母体、胎儿、胎盘等多种病理因素影响，导致胎儿未达到预期的宫内生长潜能1。至今，国际上对于FGR的定义尚无统一的金标准。美国妇产科医师协会（ACOG）2021年最新发布的指南2 将超声预测胎儿体重（estimated fetal weight,EFW）或腹围（abdominal circumference，AC）小于相应胎龄应有体重或腹围的第10百分位定义为FGR。目前这一定义被广泛采纳，我国专家共识也采取这一定义3。小于胎龄儿（small for gestational age,SGA）统一定义为出生体重小于相应胎龄体重的第10百分位。在研究中FGR与SGA常被交替互换使用。胎儿小为FGR的主要特点。据最新统计，2015年全球低出生体重活产儿约为14.6%，不同国家、地区间存在很大差异4。FGR与不良妊娠结局密切相关，包括死产、早产、新生儿期死亡、神经发育障碍甚至成年后一些慢性疾病的患病风险也将增加5-7。准确识别和管理无疑是降低FGR死亡率和发病率的关键。由于FGR的发生发展机制复杂，即使是在发达基金项目：国家自然科学基金项目（No.81970579）151 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023国家，约超过50%的FGR病例未能在产前发现8。法国一项大型研究纳入了14 100名单胎活产新生儿，结合母亲具有的高危因素包括妊娠期高血压、不良孕产史等，子宫高度及孕中晚期胎儿多普勒超声仍有40%的严重SGA(P3)新生儿产前未被诊断为 FGR9。因此，目前的筛查方法（包括母体危险因素评估、子宫高度测量及子宫动脉多普勒超声）判断胎儿是否存在宫内生长受限仍很困难。胎盘功能障碍是FGR最常见的原因，胎盘从妊娠早期就向母体循环中释放多种物质，其中一些物质在妊娠早期的血清水平已被证明与FGR有关。近年来，寻找敏感、特异且无创的生物标志物成为FGR研究热点，研究主要围绕母体血液中的分子标志物包括蛋白质、代谢物或核糖核酸。本文就FGR早期诊断中生物标记物的应用和研究进展进行综述。1 蛋白质生物标志物目前，针对胎儿非整倍体的血清生物标志物筛查已在世界范围内实施。除了用于非整倍体风险估计外，如唐氏综合征的筛查，也可用于其他产科不良结局的风险估计，包括FGR10-11。早孕期产前筛查的血清标志物包括妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A）及人绒毛膜促性腺激素亚基（free beta-human chorionic gonadotropin，-hCG），其他母体循环中可测得的胎盘蛋白包括血管生长相关因子如胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）和可溶性FMS样酪氨酸激酶-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）。越来越多新型的蛋白标志物也被发现与FGR相关，这些蛋白不仅可用于早期诊断，对后续药物研发及干预也有指导意义。1.1-HCG-HCG 是胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋 白12，由和两个亚基组成，在胚胎着床后随时间增加,刺激黄体产生黄体酮以维持妊娠。血清-hCG水平可反映胎盘功能状态,孕早期母体游离-HCG水平低将增加FGR风险13。孕中期-hCG水平与FGR的相关性存在争议。一些研究表明，孕中期高水平-hCG与FGR的发生率无显著相关 性14-15；而一项meta分析显示高-hCG组FGR发生率高于非FGR组，约2.7倍16；同样也有研究认为，妊娠中期-hCG水平高预示着FGR发生，可能的机制为胎盘线粒体功能障碍导致-hCG高表达17-18。不一致的结果可能是由不同的研究设计、不一致的人口统计学特征导致的受试者偏见以及医疗水平的差异造成。-hCG应用于FGR早期诊断仍需进一步研究。1.2 PAPP-APAPP-A是一种胎盘衍生蛋白，几乎完全由胎盘滋养层细胞产生，可与胰岛素样生长因子结合，直接参与胎盘发育及生长。母体循环内低水平PAPP-A与胎盘功能障碍相关的不良妊娠结局有关，包括妊娠高血压疾病、SGA新生儿和死产19。婴儿出生体重与母亲妊娠前3个月PAPP-A中位数的倍数（MoM）之间存在显著正相关性。Honarjoo等15通过分析孕早期4 650名孕妇血清中PAPP-A水平发现，PAPP-A0.4 MoM显著增加SGA的发生风险（OR：3.213，P0.001）。其他研究也认可PAPP-A 0.4 MoM这一筛查截断值20-21。但PAPP-A单一指标只能检出约23%的SGA,灵敏度及特异度分别为0.138、0.986，故无法单独用于FGR早期诊断。一项前瞻性队列研究（n=1 796）联合子宫动脉搏动指数和PAPP-A预测FGR，其灵敏度增加至0.788，特异度为0.81622。因此，利用PPAP-A与其他指标联合对FGR进行早期诊断仍然是有前景的。目前尚无关于PPAP-A联合其他指标预测FGR的研究 报道。1.3 PlGF由 胎 盘 分 泌，因 其 与 血 管 内 皮 生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF)相似而被归类为促血管生成因子，通过血管内皮细胞的受体介导信号转导促进血管健康23。妊娠早期PlGFP5提示胎盘存在严重病理改变24，孕前3个月PlGF在分娩SGA婴儿的孕妇血液中明显较低25-26。然而，作为一个单独的标志与PAPP-A类似，预测SGA虽然有90%的特异度，但灵敏度仅27%27。此外，因PlGF这类血管生成相关因子与子痫前期关系较强，在母亲疑似子痫前期的胎儿中，母体外周血中 152 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023低PlGF浓度（33作为预测早发型FGR（32周）的截断值时，其灵敏度和特异度分别为0.63(95%CI：0.540.71)，0.84(95%CI：0.830.85)；85时灵敏度提升至0.79(95%CI：0.660.89)32。此外，sFlt-1/PlGF值与FGR的严重程度相关，可用于评估预后。一项前瞻性观察研究认为对于sFlt-1/PlGF85的病例需考虑FGR高危，应提供更密切的随访33。类似的研究通过病例对照分析证实，sFlt-1/PlGF不同的截断值（38、3884、85）与早发型FGR严重程度相关，比值越大则胎儿体重所处百分位数越小34。该指标具有较好的临床应用价值，有助于对早发型FGR进行严重程度分类从而指导临床管理。但上述研究均为小样本研究，仍需要更多的大型队列研究进一步验证。1.5 其他潜在的蛋白生物标志物近期的研究报道了一些其他与FGR相关的潜在蛋白生物标志物。Daniel等35发现足细胞标志蛋白podocalyxin一种膜糖蛋白，胎盘血管重构可能导致其释放到母体循环中。妊娠前3个月该标志蛋白水平的升高与妊娠34周后的SGA婴儿显著相关。并结合母亲年龄、身高、种族、非初产及足细胞标志蛋白MoM，构建了模型，模型能够较好区分妊娠34周后SGA与非SGA胎儿(AUC 0.78，95%CI：0.7710.842)。此外，Elabela一种内源性