手性单Schiff碱大环对青霉胺对映体识别研究_田小茂.pdf

研究论文 Article *E-mail:; Received September 25,2022;published December 12,2022.Supporting information for this article is available free of charge via the Internet at http:/sioc-.Project supported by the National Natural Science Foundation of China(No.21961007).项目受国家自然科学基金(No.21961007)资助.20 http:/sioc- 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences Acta Chim.Sinica 2023,81,2028 化 学 学 报 化 学 学 报 ACTA CHIMICA SINICA 手性单 Schiff 碱大环对青霉胺对映体识别研究 田小茂 林悦群 朱菡 黄超*朱必学*(贵州省大环化学及超分子化学重点实验室 贵州大学 贵阳 550025)摘要摘要 大量手性药物分子均具有 D-和 L-对映异构体,呈镜像结构的对映体通常表现出截然不同的生理学反应.青霉胺(Pen)是从青霉素中获取的一种常见的手性药物,研究者为了实现这两种对映异构体严格区辨和分析一直在不断付出努力.基于含有 NH 功能基的手性席夫碱大环化合物具有合成条件温和、结构收敛的优点,本工作报道了含 NH 功能基的手性单 Schiff 碱大环对映异构体的合成(CR和 CS)及其对小分子青霉胺对映体(D-Pen 和 L-Pen)的键合作用及对映体识别选择性.通过 X 射线单晶衍射技术解析了单 Schiff 碱大环对映异构体的晶体结构,结果表明这两个大环对映体均具有扭曲的非平面构型,环状骨架中与环己基手性碳相连的亚胺(NH)质子均指向环腔内侧.采用紫外可见光吸收光谱(UV-Vis)和核磁共振氢谱(1H NMR)滴定技术对手性大环与青霉胺对映体之间相互作用行为进行考察,表明手性大环与青霉胺不同对映体键合比均为 11,键合常数接近 107 Lmol1,电喷雾电离质谱法(ESI-MS)表征观察到大环与青霉胺按11键合的缔合物C-PenH的分子离子峰.1H NMR滴定表明手性大环与青霉胺对映体之间的缔合源于大环结构中不对称 NH 功能基与青霉胺对映体之间形成分子间氢键作用.通过手性大环与青霉胺对映异构体之间的键合常数比较,表明大环 CR对 L-Pen 具有更高的选择性键合能力,而 CS则对 D-Pen 表现出更高的选择性键合能力,选择性键合常数比均接近 2 倍.进一步通过圆二色光谱(CD)滴定考察,阐释了手性大环与青霉胺对映体选择性键合作用能力与两者之间对映体结构的手性匹配性质密切相关,主体大环对与其手性相匹配青霉胺对映体表现出较高的键合作用能力,而与手性不相匹配的青霉胺对映体键合作用则相对较弱.关键词关键词 手性单 Schiff 碱大环;青霉胺;对映体;氢键;圆二色光谱(CD);对映选择性 Enantiomers Identification of Penicillamine by Chiral Mono-Schiff Base Enantiomers Identification of Penicillamine by Chiral Mono-Schiff Base Macrocycles Macrocycles Tian,Xiaomao Lin,Yuequn Zhu,Han Huang,Chao*Zhu,Bixue*(Key Laboratory of Macrocyclic and Supramolecular Chemistry of Guizhou Province,Guizhou University,Guiyang 550025,China)Abstract A large number of chiral drug molecules have a chiral structure containing both D-and L-enantiomers,leading to the mirror image arrangements of the two forms eliciting quite different physiological responses.Penicillamine(Pen)is a common chiral drug that is obtained from penicillin,and researchers have been making continuous efforts to achieve rigorous analysis and discrimination of the two enantiomers.Based on chiral Schiff base macrocycles containing NH functionalities have the advantages of mild synthesis conditions and convergence of structural arrangement.Here we report two enantiomers of the mono-Schiff base macrocycle containing chiral NH moiety in the cyclic structure(CR and CS),and the binding affinity and enantioselectivity of the cyclic enantiomers toward small molecules penicillamine(D-Pen and L-Pen).The crystal struc-tures of the mono-Schiff base cyclic enantiomers were determined by X-ray diffraction analysis,and the results show that the two cyclic enantiomers exhibit twisted non-planar conformation,in which the chiral NH proton points to the inside of the ring cavity.The interactions between different enantiomers of the chiral macrocycle and penicillamine were investigated by ultra-violet visible(UV-Vis)and hydrogen nuclear magnetic resonance(1H NMR)titration,and the results show that the chiral macrocycle binds with the enantiomers of penicillamine with a bonding ratio of 11,binding constants around 107 Lmol1,and the complexes of C-PenH can be easily formed and detected by electrospray ionization-mass spectrometry(ESI-MS).The interactions between different enantiomers of the chiral macrocycle and penicillamine are attributed to the intermolecular hydrogen bonding of enantiomers by the asymmetrical chiral NH moiety in the mono-Schiff base macrocycle.Comparison of bonding constants based on the chiral macrocycle binds with the enantiomers of penicillamine,the results show that the chiral CR exhibits higher enantioselectivity for L-Pen,while CS exhibits the higher enantioselectivity for D-Pen,with a binding constant ratio around 2,respectively.Further,investigation of circular dichroism(CD)spectroscopic titration indicate that the penicillamine with the same chirality as the host macrocycle binds stronger with the host than its enantiomer with the host.DOI:10.6023/A22090400 化化 学学 学学 报报 研究论文 Acta Chim.Sinica 2023,81,2028 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences http:/sioc- 21 Keywords chiral mono-Schiff base macrocycle;penicillamine;enantiomer;hydrogen bonding;circular dichroism spectra;enantioselectivity 1 引言 具有氢键供体NH基团的大环化合物合成及其在主客体识别和超分子化学研究领域一直是研究的热点,含脲基1-2、酰亚胺基3-7的大环合成、组装及阴离子识别研究方面不断取得进展,但迄今报道的含 NH 功能基的人工大环受体中,绝大多数大环结构本身没有手性特征,一定程度上限制了含 NH 基团结构的大环在生物分子或药物分子识别及探针方面的性质考察8-10.我们知道,手性化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物以及药物分子中11-12,大多数药物分子是手性的,其中不同构型的手性分子往往表现出不同甚至截然相反的生理活性,针对药物手性对映体分析与分离,及其药理、毒 性 方 面 的 研 究 一 直 受 到 关 注13-22.青 霉 胺(Penicillamine)是一种常见的手性药物,研究表明它的两种对映体(D-和 L-Pen)生理药效显著差异,D-Pen 可用于治疗胱氨酸尿症和类风湿性关节炎,而 L-Pen 则是有毒的,针对青霉胺对映体检测、探针及分离研究一直受到研究者的青睐23-28,如十多年来,蒲林课题组29-31设计合成含双联萘基的手性衍生物,对氨基酸对映体识别作用进行了系统深入的研究.崔勇课题组32报道一种含手性NH功能基的超分子金属环状配合物Zn6(salalen)6,他们采用荧光滴定光谱技术分别考察环状配合物对扁桃酸(MA)、糖酸、手性左旋多巴及青霉胺的识别作用,研究表明该有机环状配合物对青霉胺对映体分子表现出理想的选择性键合效果,选择性键合因子(KD/KL)接近2.Pappalardo 等33构建 Salen 基桥联双卟啉亚单元的配合物,用于对氨基酸对映体(TBA 盐)进行识别作用考察,结果表明该 Salen 配合物主体对