生长分化因子-15在心房颤...的发生及并发症中的研究进展_黄杰.pdf

CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 202363 2023年1月第13卷第2期综 述生长分化因子-15在心房颤动的发生及并发症中的研究进展黄杰1李文磊2张贝1 1.滨州医学院附属医院心血管内科，山东滨州256603；2.山东省博兴县人民医院心血管内科，山东博兴256600 摘要 心房颤动（AF）是心律失常中最常见的类型之一，AF 的发生存在多重机制。AF 所致的卒中、心力衰竭、栓塞等并发症是严重影响 AF 患者生活质量的重要因素，因此更加准确地对不同 AF 患者进行评估并对其各种并发症的发生进行风险评估和预测具有重要意义。生长分化因子-15（GDF-15）是一种应激反应因子，近年来已证实在多种心血管疾病中具有重要作用。GDP-15 作为一种生物标志物发挥着抑制心肌肥大、抗心肌细胞凋亡的保护作用，并且其可以通过心肌纤维化、炎症机制等方面来影响 AF 的发生与发展。此外，GDF-15 能抑制血小板活化、聚集，高 GDF-15 水平在 AF 患者的血栓形成、出血风险及预后方面表现出较强的预测价值。本文就 GDF-15 在 AF 发生及其并发症中的影响做一综述。关键词 生长分化因子-15；心房颤动；并发症；预后 中图分类号 R541.7+5 文献标识码 A 文章编号 2095-0616（2023）02-0063-05Research progress of growth differentiation factor-15 in the occurrence and complications of atrial fibrillationHUANGJie1LIWenlei2ZHANGBei11.Department of Cardiovascular Internel Medicine,Binzhou Medical University Hospital,Shandong,Binzhou 256603,China;2.Department of Cardiovascular Internel Medicine,Boxing People s Hospital,Shandong,Boxing 256600,ChinaAbstract Atrial fibrillation is one of the most common types of arrhythmias,and there are multiple mechanisms for the occurrence of atrial fibrillation.Complications of atrial fibrillation,such as stroke,heart failure and embolism,are important factors that seriously affect the quality of life of patients with atrial fibrillation.Therefore,it is of great significance to evaluate different patients with atrial fibrillation more accurately and to assess and predict the risk of various complications.Growth differentiation factor-15(GDF-15)is a stress response factor,which has been proved to play an important role in many cardiovascular diseases in recent years.As a biomarker,GDF-15 plays a protective role in inhibiting myocardial hypertrophy and resisting myocardial apoptosis,and it can impact the occurrence and development of atrial fibrillation through myocardial fibrosis and inflammatory mechanism.In addition,GDF-15 can inhibit platelet activation and aggregation,and high GDF-15 level has a strong predictive value in thrombosis,hemorrhage risk and prognosis of patients with atrial fibrillation.The impact of GDF-15 on the occurrence and complications of atrial fibrillation is reviewed in this paper.Key words Growth differentiation factor-15;Atrial fibrillation;Complications;Prognosis心房颤动（atrial fibrillation，AF）是心律失常中最常见的类型之一，为全球的患者带来了极大的负担1。AF 患病率在老年人群中高于年轻人群，随着全球人口老龄化加剧，预计 AF 的患病率将进一步上升2。AF 患者多数存在合并症，且 5 年内病死率明显高于非 AF 患者，大多数 AF 患者死于心血管并发症，如缺血性心脏病、卒中和心肌梗死3。因此，能够更加准确地对 AF 患者及其并发症的风险进行评估具有重要意义。研究发现，生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）作 为 一种生物标志物与 AF 患者的心血管死亡事件密切相关4。本文就 GDF-15 在 AF 的发生及并发症中的研究进展进行综述。1GDF-15概述GDF-15是一种转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-）超家族中的应激反应因子。在组织和血浆中含量较低，但在胎盘和前通讯作者CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 202364 2023年1月第13卷第2期综 述列腺中表达较高。其在体内的功能仍不能完全确定。该标志物的表达受压力和组织损伤的调节，并与不同器官组织（包括心肌）的炎症状况有关5。研究发现 19 号与 1 号染色体上有部分基因与血液中 GDF-15 的浓度相关，并可能参与调节GDF-15 的水平6。GDF-15 可通过参与多种信号传导机制在心脏中产生作用。在压力诱导的心肌肥大模型中，GDF-15 通过使 Smad2/3 磷酸化的途径抑制心肌肥大7。GDF-15 还可以影响表皮生长因子受体反式激活来阻断去甲肾上腺素诱导的心肌肥大8。在用 GDF-15 直接处理培养的心肌细胞时发现其具有抗细胞凋亡的作用9。在向 GDF-15基因敲除的小鼠中注入重组 GDF-15 发现其还可以防止心肌细胞的细胞死亡和组织瘢痕的形成10。可见 GDF-15 在心脏中发挥着抑制心肌肥大、抗心肌细胞凋亡的保护作用。2GDF-15与AF发生AF 的发生机制复杂，在早期电重构为主要表现，晚期则表现为细胞凋亡、心肌纤维化等结构重构以促进 AF 的发生和维持。有研究表明神经调节机制、遗传学影响、炎症、心肌纤维化等其他学说与AF 存在关联11。现有研究表明 GDF-15 与心房纤维化存在相关性。AF 患者与窦性心律者相比，血浆中 GDF-15 和心房组织中 GDF-15 mRNA 均处于更高水平，且高GDF-15 表达提示更高的心脏纤维化程度12。左心房压力升高会引起心肌纤维化和左心房扩张，从而增加发生 AF 的机会，而血清 GDF-15 水平与左心房压力呈正相关。当 GDF-15 水平越高，心房结构重构越严重，AF 复发概率越大13。可见 GDF-15 可能通过促进心房纤维化的方式影响 AF 的发生与发展。炎症在 AF 的发生和维持的过程中起着不可忽视的作用，炎症与 AF 的电生理和结构性心房重构有关14。GDF-15 受到多种炎症或应激相关蛋白的上调，例如白细胞介素-2、巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子-等，表明其参与炎症介质介导的相关调节15。且在炎症、缺氧、急性组织损伤等状态下可促使 GDF-15 的表达增加16。这体现了GDF-15 在 AF 患者中作为炎症相关介质以及在心房重塑中的相互作用影响着 AF 的发生与发展。3GDF-15与AF并发症3.1GDF-15与血栓栓塞卒中是 AF 患者的主要并发症之一。AF 相关血栓栓塞性卒中主要归因于左心房或左心耳（left atrium/left atrial appendage，LA/LAA）血栓17。LA/LAA血栓的患者中血清 GDF-15 水平显著高于没有LA/LAA血栓的患者18。研究得出GDF-15935 pg/ml是LA/LAA 血栓形成的独立预测因子19。且高 GDF-15水平与低水平的 AF 患者相比，卒中或全身栓塞事件的发生率高 2 倍20。可见 GDF-15 水平的升高与 AF 卒中密切相关。AF 血栓形成的发病机制是多因素的。研究发现活化的炎症细胞可能通过产生细胞因子和趋化因子来触发和维持 AF 中的血栓形成14。而炎症状态下可诱导 GDF-15 表达增加。由此推断GDF-15 可能作为一种炎性介导因子参与着 AF患者的血栓形成过程。研究发现 GDF-15 可抑制血小板上 1 和 2 整合素的激活，抑制血小板活化，防止血栓形成21。这也表明了在 AF 患者中，GDF-15 作为防止血栓形成的生物标志物，其水平的升高可能意味着更高的 LA/LAA 血栓风险。近年来还发现 GDF-15 在体外可抑制 ADP 诱导的血小板聚集22。可见 GDF-15 能通过不同途径达到抗血栓形成的影响。因此，检测 GDF-15 水平在LA/LAA 血栓形成及严重程度上的评估上具有较高价值。3.2GDF-15与AF抗凝的出血风险AF 患者在进行抗凝治疗前需进行出血风险评估，目前已有许多研究纳入生物标志物作为出血风险评估的指标。为明确各项生物标志物在抗凝治疗中与出血的相关性，Sharma 等23比较了其他生物标志物后发现 GDF-15 与 AF 患者的出血性死亡相关性最强。在新型口服抗凝药物治疗的 AF 患者研究中也发现高 GDF-15 水平的患者中出血事件发生率较高，且呈独立相关24。在使用 HAS-BLED评分来评估患者出血风险的基础上加入 GDF-15水平的分析之后显示其准确性进一步提高20。这一发现之后，在该人群中开发了 ABC 风险评分（基于年龄、GDF-15、血红蛋白和高敏肌钙蛋白 T 以及出血的临床病史的评分），并在其他样本中进行了验证，证实了 GDF-15 是出血最重要的预测因素之一。且该评分比临床实践中最常用的评分（HAS-BLED）具有更好的准确性25。近年来研究发现高GDF-15 水平比低 GDF-15 水平的房颤患者中出血事件的年发生率高 2.5 倍，并且在临床随访 1 年后，GDF-15 仍然与较高的出血发生率独立相关。并再次证实了 ABC 出血评分相较于 HAS-BLED 更具有预测价值26。CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 202365 2023年1月第13卷第2期综 述3.3GDF-15与AF伴发心力衰竭AF 与心力衰竭时常合并存在，AF 带来的无序心室激动引起的心动过速和舒张期充盈时间缩短会促进心力衰竭发展，而心力衰竭的进展可进一步诱导心房重构导致 AF