深度学习在膀胱癌病理学中的研究进展_郑庆源.pdf

肿瘤防治研究2023年第50卷第1期 Cancer Res Prev Treat,2023,Vol.50,No.198doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.0704深度学习在膀胱癌病理学中的研究进展郑庆源，杨瑞，王磊，陈志远，刘修恒Research Progress of Deep Learning in Bladder Cancer PathologyZHENG Qingyuan,YANG Rui,WANG Lei,CHEN Zhiyuan,LIU XiuhengDepartment of Urology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,ChinaCorresponding Author:LIU Xiuheng,E-mail:Abstract:The incidence of bladder cancer is increasing annually,and the gold standard for its diagnosis relies on histopathological biopsy.Whole-slide digitization technology can produce thousands of high-resolution captured pathological images and has greatly promoted the development of digital pathology.Deep learning,as a new method of artificial intelligence,has achieved remarkable results in the analysis of pathological images for tumor diagnosis,molecular typing,and prediction of prognosis and recurrence of bladder cancer.Traditional pathology relies heavily on the professional level and experience of pathologists;as such,it is highly subjective and has poor reproducibility.Deep learning can automatically extract image features.It can also improve diagnostic efficiency and repeatability and reduce missed and misdiagnosed rates when used to assist pathologists in making decisions.This technology cannot only alleviate the pressure of the current shortage of skilled workforce and uneven medical resources but also promote the development of precision medicine.This article reviews the latest research progress and prospects of deep learning in pathological image analysis of bladder cancer.Key words:Artificial intelligence;Deep learning;Bladder cancer;Pathological images;Digital pathology;Precision medicineFunding:Hubei Province Key Research and Development Project(No.2020BCB051);Hubei Province Central Guidance Local Science and Technology Development Special Project(No.ZYYD2022000181);The National Medical Education Development Center Medical Simulation Education Research Project(No.2021MNYB11)Competing interests:The authors declare that they have no competing interests.摘 要：膀胱癌的发病率逐年上升，其诊断的金标准依赖于组织病理活检。全载玻片数字化技术可产生大量高分辨率捕获的病理图像，促进了数字病理学的发展。随着人工智能的热潮掀起，深度学习作为人工智能的一种新方法，已经在膀胱癌的肿瘤诊断、分子分型、预测预后和复发等病理图像分析中取得了显著成果。传统病理极度依赖于病理学家的专业水平和经验储备，主观性强且可重复性差。深度学习以其自动提取图像特征的能力，在辅助病理学家进行决策时，可提高诊断效率和可重复性，降低漏诊和误诊率。这不仅能缓解目前面临人才短缺和医疗资源不均的压力，而且也能促进精准医疗的发展。本文就深度学习在膀胱癌病理图像分析中的最新研究进展和前景作一述评。关键词：人工智能；深度学习；膀胱癌；病理图像；数字病理学；精准医疗中图分类号：R737.14;R694;TP18 开放科学(资源服务)标识码(OSID)：收稿日期：2022-06-22；修回日期：2022-07-19基金项目：湖北省重点研发计划项目（2020BCB051）；湖北省中央引导地方科技发展专项（ZYYD2022000181）；全 国 医 学 教 育 发 展 中 心 医 学 模 拟 教 育 研 究 项 目（2021MNYB11）作者单位：430060武汉，武汉大学人民医院泌尿外科通信作者：刘修恒（1962-），男，博士，教授、主任医师，主要从事泌尿系结石和肿瘤的研究，E-mail:作者简介：郑庆源（1998-），男，博士在读，主要从事人工智能在病理学图像中的研究综 述0 引言膀胱癌（bladder cancer,BLCA）是全球十大最常见的癌症之一，是泌尿系统发病率最高的恶性肿瘤1。据最新公布的全球癌症数据（GLOBO-CAN 2020）报道，2020年新发病例约有57.3万例，死亡病例约为21.3万例2。非肌层浸润性膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer,NMIBC）患者的5年生存率约为90%，但随着肿瘤侵犯膀胱的不同层次，BLCA患者不仅5年生存率急剧下降，对治疗的反应差异也很大3。因此，对BLCA的准确识别和诊断有助于后续的个性化治疗，也是实现精准医疗的关键步骤。目前，BLCA的诊断主要由病理学家通过组织活检确定，也以此作为肿瘤防治研究2023年第50卷第1期 Cancer Res Prev Treat,2023,Vol.50,No.199后续治疗的基石4。然而，一张病理切片图像所包含的丰富信息并不能完全被病理学家所解读，并且在解读过程中容易受到主观因素的影响。随着人工智能（artificial intelligence,AI）的出现和数字病理学的发展，允许我们使用计算的方法来分析数字化的全切片图像（whole slide imaging,WSI）5。本文就深度学习（deep learning,DL）技术在BLCA病理图像处理和分析中的研究进展、局限性和展望作一综述，以期为广大同行及学者提供参考和新的研究思路。1 DL概述及其在数字病理学中的发展AI是计算机科学的一个分支，它试图通过开发计算机的智能，以模仿人类的工作和思维方式。机器学习（machine learning,ML）是AI的一个组成部分，它可以从大量数据中手动测量一组事先预定的特征，借以构建模型。DL是ML的一个子类，它通过类似于生物神经系统的结构方式来处理和分析信息，其类型包括卷积神经网络（con-volutional neural network,CNN）、循环神经网络和前馈神经网络等。CNN是目前使用最为广泛的DL算法，它受到哺乳动物大脑视觉皮层的启发，在图像处理和分析方面有着强大的能力。通常CNN的架构包括卷积层、池化层和全连接层，通过反向传播算法可以自适应地从输入的图像中不断提取特征，进而聚合形成高阶结构关系，以识别感兴趣的区域6。随着近几年DL的兴起，数字病理学得到了迅猛发展。病理学中的AI模型已经从最初始的人工模式发展到传统的ML，然后发展到DL7。人工模式依赖于病理学家定义的规则，传统ML需要根据病理学家的先验知识定义特征，而DL可以直接从原始数据中学习相关特征来训练高性能模型。相比于传统的病理图像识别技术，DL方法具有较高的准确性并且更容易在临床实践中应用，有着明显的优势。目前DL已被应用于各种病理图像处理和分类，包括疾病诊断8、检测9、分割10、预测预后11和复发12等。这些研究表明借助DL技术可能有助于克服病理学家主观视觉评估的局限性，并且缓解病理学家资源相对匮乏的局面13。2 DL在BLCA病理诊断中的应用早期NMIBC患者的5年生存率可达90%左右。然而，当疾病进展到肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer,MIBC）时，生存率急剧下降。降低BLCA的死亡率，早期发现和适当治疗至关重要，而精准高效的病理识别和诊断是实现这一目标的关键。目前，传统上病理诊断主要依靠病理学家手动完成。这种传统工作模式存在难度高、主观性强、可重复性差和耗时繁琐等缺点，已然成为日常实践中较为突出的矛盾点，需要进行优化和改善。因此，越来越多的研究通过DL技术开发简单方便且可靠的方法，以辅助病理学家进行疾病的诊断和识别。Noorbakhsh等14使用DL技术对19种癌症的WSI进行了肿瘤识别、亚型和突变分类。他们的数据集是来自TCGA数据库的27 815张HE染色的WSI图像。结果显示，DL模型对BLCA分类的准确率高达98%以上，并且在大多数癌症类型上进行训练的分类器也可以成功识别BLCA，工作特征曲线下面积（AUC）为98%。Jansen等15基于DL技术训练了一个U-Net分割神经网络用于自动检测尿路上皮和一个分类神经网络用于对NMIBC的准确分级。他们从三个不同中心纳入了232例NMIBC患者，共获取了328份肿瘤标本，并对其进行HE染色后数字化扫描成WSI。结果表明，通过结合U-Net分割网络和分类网络，可以实现对NMIBC的自动检测和分级，其准确度与病理学家相当。3 DL在BLCA分子分型中的应用BLCA根据肿瘤侵犯膀胱的不同层次，分为NMIBC和MIBC。目前，MIBC已经确定了不同的分子亚型，包括管腔样、基底样和神经元样16。由于不同亚型的MIBC对治疗方法有不同的反应，且与预后相关，因此准确识别MIBC的不同亚型在疾病的诊疗中非常重要。但是目前临床上现有的分子亚型分层方法往往耗时长，且经济成本高，限制了MIBC分子亚型在临床中的应用。DL技术在医学领域的迅速发展或可解决此问题。Woerl等17利用DL技术从苏木精和伊红（HE）载玻片中预测MIBC患者的分子亚型（基底样、管腔样、P53样以及全阴性型），并将预测结果与病理学专家的诊断结果进行了比较。他们从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中收集了363张WSI作为训练集，使用5折交叉验证的策略训练模型，并在独立队列中进行了验证。结果显示，DL模型在验证集的平均准确率高达70%，比病理学家的判读结果更加准确。因此，该研究还利用类激活图可视化技术进一步分析了DL