食管癌的靶向及免疫检查点抑制剂治疗进展_杨灿林.pdf

第 22 卷第 6 期2022 年12月泰州职业技术学院学报Journal of Taizhou Polytechnic CollegeVol.22 No.6Dec.2022作者简介：杨灿林（1991-），男，江苏南通人，住院医师.通信作者：黄俊星（1962-），男，江苏泰州人，主任医师.基金项目：江苏省医学创新团队项目（CXTDA2017042，项目主持人：黄俊星）；江苏省卫生健康委科研课题（BJ20012，课题负责人：黄俊星）；泰州市人民医院科研启动基金（QDJJ202104，项目主持人：杨灿林）.食管癌的靶向及免疫检查点抑制剂治疗进展杨灿林，任媛媛，李菲，余磊，黄俊星（南京医科大学附属泰州人民医院肿瘤科，江苏泰州225300）摘要：食管癌是世界上最致命的癌症之一，在中国有较高的发病率及死亡率。靶向治疗如血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗如程序性细胞死亡受体1（PD-1）/程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂作为新型的治疗方法，已被证实在食管癌的治疗中发挥重要作用，其与放化疗的联合用药已经成为目前临床上的常规治疗手段。文章回顾了有关食管癌的现有文献数据，就食管癌靶向药物和免疫检查点抑制剂的作用机制、有效性、安全性以及最新进展进行综述。关键词：食管鳞癌；靶向治疗；免疫检查点抑制剂中图分类号：R735.1文献标志码：A文章编号：1671-0142（2022）06-0054-05食管癌（Esophageal Cancer，EC）是世界上最致命的癌症之一，其主要病理类型包括食管鳞状 细 胞 癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（Esophageal adenocarcinoma，EAC）1。ESCC常见于亚洲、非洲等发展中国家，EAC常见于欧洲和北美地区。我国属于ESCC高发国家，虽然近年来食管癌的早期诊断、筛查与治疗均取得了长足进步，但仍有相当数量的患者会出现复发转移，甚至部分患者初诊时已经出现远处转移。食管癌的主要治疗方法是手术、放疗及化疗的多学科综合治疗，而晚期患者的姑息治疗有效率低、生存期短1。近年来，靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗打破了既往只有传统的化疗、放疗和手术的治疗模式，扩大了实体瘤的治疗领域，具有里程碑式的意义，为更多的患者带来了更长的生存甚至治愈的可能。随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗在肺癌、结直肠癌等多个癌种取得突破性进展，临床开启了靶向和免疫治疗用于食管癌的探索，现已被证实其在食管癌的治疗中同样发挥重要作用，如安罗替尼（Anlotinib）、阿帕替尼（Apatinib）靶向药物以及 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）已被纳入食管癌CSCO（ChineseSociety of Clinical Oncology）指南，且有多种靶向药物和免疫检查点抑制剂在食管癌的疗效已被证实，本文主要就食管癌靶向药物和免疫检查点抑制剂的作用机制、有效性、安全性以及最新进展进行综述。1靶向HER2途径人表皮生长因子受体 2（Human EpidermalGrowth Factor Receptor 2，HER2）是人表皮生长因子受体家族（HER）的成员之一，该家族还包括EGFR、HER3和HER4，是一种定位于细胞膜并传导细胞外信号至细胞内以调控细胞生长、分化及癌症发生的酪氨酸激酶。HER2是EAC治疗的重要靶点之一，靶向HER2的代表性药物是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗2。一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心III期临床试验（JACOB）评估了帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合化疗在HER2阳性转移性胃食管交界处癌（Gastroesophageal junction carcinoma，GEJC）和胃癌（Gastric carcinoma，GC）一线治疗中的疗第 6 期周轶凡：成分献血不良反应的预防及处理杨灿林，任媛媛，李菲，等：食管癌的靶向及免疫检查点抑制剂治疗进展效和安全性。其结果显示在中国人群HER2阳性转移性GEJC/GC患者的一线治疗中，对比曲妥珠单抗和化疗，加用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗明显改善了总体生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression free survival，PFS）（中位 OS：帕妥珠单抗组 18.7 月 VS 对照组 16.1月；中位PFS：帕妥珠单抗组10.5月VS对照组8.6月），且该方案显示出可接受的安全性3。2靶向VEGF/VEGFR途径血管生成途径已经成为实体肿瘤的重要治疗手段，肿瘤血管生成涉及许多复杂的过程，包括调节因子和效应因子之间的相互作用4。血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGFs）包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盘生长因子（Placental Growth Factor，PGF），是血管生成的调节因子，在血管内皮细胞增殖和血管生成中起重要作用。血管内皮生长因子受体（VEGFR）是VEGF的特异性受体。肿瘤开始为一团无血管的细胞团，当生长到1 3mm时，在肿瘤释放的各种促血管生长因子的作用下，肿瘤的新生血管会长入，一旦新血管长入，肿瘤就会加快增殖的速度和发生转移。而抗血管生成药物具有以下特点，一是可抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应，达到抗肿瘤的作用；二是抗血管生成治疗可以使异常的肿瘤血管正常化，进而改善缺氧状态，可达到放疗、化疗增敏的效果；三是改善肿瘤微环境，可能有助于免疫细胞发挥作用。口服抗血管生成药物如阿帕替尼、安罗替尼等在食管癌治疗中显示出良好的治疗效果，且安全性较高，目前已被食管癌CSCO指南推荐用作二三线治疗。3阿帕替尼阿帕替尼是一种可与VEGFR-2及HER2特异性结合的小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）。阿帕替尼可作为晚期ESCC的二线或三线治疗，一项针对晚期食管癌患者口服阿帕替尼的单臂期临床试验结果显示，客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）为7.7%，疾 病 控 制 率（Disease Control Rate，DCR）为61.5%，中位PFS和OS分别为4.63个月（95%CI：2.11 7.16月）和6.57个月（95%CI：4.90月至不可估计）；而副反应较轻可控，阿帕替尼治疗期间最常见的 3 4 级非血液毒性为手足综合症、腹泻和高血压4。一项关于阿帕替尼联合多西他赛治疗晚期ESCC的研究结果显示，阿帕替尼联合多西他赛的中位无进展生存期为175天，而单用多西他赛组为85天，该联合治疗可作为第二线或进一步治疗晚期ESCC患者5。4安罗替尼安罗替尼（Anlotinib）同样是一种新型小分子 TKI，作用机制主要包括：（1）强效抑制VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体（Platelet Derived Growth Factor Receptor，PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）和干细胞生长因子受体（c-Kit）通路；（2）抑制下游信号通路激活，阻断细胞增殖、迁移等多个生物学过程；（3）降低肿瘤血管数量。安罗替尼同时具有抗肿瘤增殖和抗肿瘤血管生成的作用，因此具有广谱抗肿瘤特性，并与化疗、免疫治疗具有协同作用。由中国医科院肿瘤医院赫捷院士和黄镜教授牵头的关于安罗替尼二线及以上治疗晚期ESCC的ALTER-1102研究意义重大，相对于安慰剂，安罗替尼的中位PFS可以延长1.6月（3.02月VS 1.41月），DCR达到64%，有了显著的改善6。基于该研究，2019版CSCO食管癌诊疗指南已将安罗替尼纳入ESCC的二线及以上治疗推荐。安罗替尼的不良反应较轻，主要不良反应包括出血、高血压、气胸、腹泻、手足综合征、蛋白尿等6。5重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素（恩度，Endostar）可抑制血管内皮细胞的迁移，增加血管内皮细胞生长抑制剂的活性，减少新生血管形成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而抑制肿瘤细胞增殖或转移。Zhong等研究者发现，相对于同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）组，CRT 联合恩度治疗后食管癌的完全缓解率显著提高（44.4%VS 30%），1年和3年总生存率均得到改善（72%、50.0%VS32%、22.0%），中位FPS得到延长（11.3月VS 8.1月），且不良反应的发生并未增加7。55泰州职业技术学院学报第6 期6沙利度胺沙利度胺（Thalidomide）是一种合成谷氨酸衍生物，它可以抑制VEGF和基层纤维细胞生长因子（Basic Fibroblast Growth Factor，BFGF）引起的新生血管形成，从而抑制肿瘤的生长，还具有免疫调节作用。研究显示沙利度胺联合紫杉醇加顺铂方案化疗对晚期食管癌的治疗效果明显优于单独化疗组（缓解率53%VS 26%；DCR 63%VS36%），安全性良好，联合治疗组相比对照组不良反应并未增加，且沙利度胺可下调食管癌患者血清的VEGF和neuropilin-1 表达水平8。7靶向EGFR途径表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物是临床上最常见、应用最广泛的靶向药物。EGFR是人表皮生长因子受体家族（HER）的成员之一，作用是调节细胞增殖分化，EGFR通过膜外的N末端与配体包括表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）和转录生长因子（Transforming GrowthFactor Alpha，TGF-）结合，引起受体的二聚体化及随后的自磷酸化，进而触发：（1）RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK 激 酶 途 径；（2）PI3K-AKT-mTOR通路途径；（3）STAT3/5途径的活化，最终引起肿瘤细胞增殖、转移、抗血管或抑制凋亡9。EGFR受体加速肿瘤形成主要表现在两方面，一是EGFR基因突变导致EGFR受体胞内段结构发生改变，二是 EGFR 受体过表达，基于该机制，临床上EGFR途径的靶向药物包括两类：酪氨酸激酶途径抑制剂和EGFR胞外区域的单克隆抗体。前者代表性的药物为用于治疗 NSCLC 的吉非替尼，后者代表性的药物为用于治疗肠癌中的西妥昔单抗。近年来，许多EGFR途径相关药物被发现对食管癌有效，例如西妥昔单抗、尼妥珠单抗（Nimotuzumab）、吉非替尼等。8西妥昔单抗西妥昔单抗为人鼠重组单克隆抗体，由抗EGFR抗体Fv区域与人IgG1重链和Kappa轻链区域相连接，可与正常细胞和肿瘤细胞的表皮生长因子受体特异性结合，竞争性抑制表皮生长因子和转化生长因子-结合，最终引起细胞凋亡。T.Ruhstaller et al的一篇研究中报道，西妥昔单抗联合放化疗治疗ESCC，可以显著延缓局部ESCC的进展，改善可切除ESCC患者的PFS和OS，且毒副反应不明显10。而另一篇Huang等研究人员的文章指出，西妥昔单抗联合治疗提高了晚期食管癌患者的疾病缓解率和控制率，但未能提高OS及PFS11。Xu等发布的meta分析也说明在食管癌患者的标准治疗后加入西妥昔单抗意义不大，且不良反应增加，主要的不良反应为皮疹、腹泻和输液反应、低镁血症等12。9尼妥珠单抗尼妥珠单抗（Nimotuzumab）是一种完全重组、人源化的单克隆抗体，在食管癌中也有放化疗增敏的作用。Han等人发现尼妥珠单抗联合化疗治疗局部晚期或转移性ESCC可取得良好的临床效果13。一项尼妥珠单抗联合化疗治疗晚期食管癌的II期单臂临床研究结果显示，56例可评估患者的中位PFS和总OS分别为18.1 4.2月（95%CI：9.8 26.4）和26.2 10.0月（95%CI：6.6 45.8）14。另一项研究结果显示，中晚期食管癌患者接受放疗联合每周方案尼妥珠单抗靶向治疗的中位生存时间为14个月，2年和3年总生存率分别为33.3%和26.2%，且不良反应没有增