施万细胞在恶性肿瘤进展中的作用_刘维帅.pdf

国家基金研究进展综述 施万细胞在恶性肿瘤进展中的作用*刘维帅王姗姗刘东颖摘要施万细胞（Schwann cells，SCs）是外周神经系统中最重要的神经胶质细胞类型，在神经损伤修复过程中起重要作用。近年来研究显示，SCs 作为连接神经和肿瘤细胞的“桥梁分子”，通过与肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞等相互作用，改善局部肿瘤微环境，进而促使肿瘤嗜神经生长和神经支配、促进肿瘤的生长、迁移和侵袭，产生免疫抑制并出现肿瘤疼痛等一系列恶性生物学行为。本文就 SCs 在非神经肿瘤中的作用及其机制进行综述，以期为将来抗肿瘤治疗联合靶向 SCs 的治疗策略提供理论基础。关键词施万细胞肿瘤微环境周围神经侵犯神经重塑肿瘤疼痛doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221209Role of Schwann cells in the progress of malignant tumorsWeishuai Liu,Shanshan Wang,Dongying LiuCorrespondence to:Dongying Liu;E-mail:Department of Pain Management,Tianjin Medical University Cancer Institute&Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjins Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,ChinaThis work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.82173118),the Science&Technology Develop-ment Fund of Tianjin Education Commission for Higher Education(No.2021KJ200)and Tianjin Key Medical Discipline(Specialty)Con-struction Project（No.TJYXZDXK-009A）AbstractSchwann cells(SCs)are the most important glial cell type in the peripheral nervous system and play an important role in nerve in-jury repair.In recent years,studies have shown that SCs act as the bridge between nerves and tumor cells.By connecting with tumor,im-mune,and mesenchymal cells,they regulate the local tumor microenvironment,enhance perineural tumor growth and innervation,andpromote tumor growth,migration,and invasion,producing immune suppression and tumor pain and a series of malignant biological behavi-or.This article reviews the role and mechanism of SCs in non-neurologic tumors to provide a theoretical basis for future treatment strategiesof anti-tumor therapy combined with SC targeting.Keywords:Schwann cells(SCs),tumor microenvironment,peripheral nerve invasion,nerve remodeling,cancer pain 神经系统作为肿瘤微环境（tumor microenviron-ment，TME）的重要组成部分1-4，在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要的作用5。近年有研究显示，肿瘤细胞和周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）之间的相互作用可能是导致肿瘤恶性生物学行为的重要因素1-3。目前，肿瘤细胞和 PNS 之间的作用关系是研究的热点，但既往的研究更多地集中在神经元本身对肿瘤细胞的影响，忽视了神经胶质细胞在介导神经元和肿瘤细胞作用中的重要角色4。此外，从治疗的角度来看，尽管靶向治疗肿瘤中的神经纤维可以抑制肿瘤的生长和转移，但其带来的神经元和非神经元毒性限制了其临床应用。施万细胞（Schwann cells，SCs）是 PNS 中最重要的神经胶质细胞类型，几乎存在于身体的每个解剖部位。SCs 具有较高的可塑性和绝对丰度，使其能够招募免疫细胞、调节肿瘤微环境和协助神经再生。有研究阐述了 SCs 作为连接神经和肿瘤细胞的中间分子，在肿瘤进展过程中发挥了及其重要的作用5。本文聚焦于非神经元恶性肿瘤中 SCs 的研究进展，对肿瘤发生、发展过程中肿瘤-神经相互作用，SCs 和肿瘤细胞及 TME 中其他细胞成分的相互作用，以及SCs 导致疼痛等问题进行综述。1SCs 的重新编程SCs 的重新编程这一概念最早出现在神经损伤后 作者单位：天津医科大学肿瘤医院疼痛治疗科，国家恶性肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心（天津市300060）*本文受国家自然科学基金项目（编号：82173118）、天津市教委科研计划项目（编号：2021KJ200）和天津市医学重点学科（专科）建设项目（编号：TJYXZDXK-009A）资助通信作者：刘东颖 中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 2 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N83的修复中，随后在麻风分枝杆菌感染疾病中被描述，近些年此概念在肿瘤中被广泛描述6。SCs 重新编程指的是成熟分化后的 SCs 转变为未分化的 SCs，从而具有可塑性和动态变化的特性。重新编码的 SCs 能够释放更多的趋化因子和神经营养因子。最新的研究显示，除了神经损伤外，其他组织的损伤也可以激活SCs 的修复程序，促进修复和再生7。SCs 的重新编程与多种肿瘤的发生和发展密切相关，包括胰腺癌、甲状腺癌、结肠癌、肺癌等8。肿瘤相关的 SCs 重新编程过程中，SCs 上的胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）明显上调，此过程与神经修复损伤类似。在胰腺癌和结肠癌的癌前病变期均能够发现存在 GFAP+的 SCs，并且这些SCs 能够朝肿瘤细胞方向迁移，与肿瘤细胞紧密结合，分散肿瘤细胞，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。同时，重新编码的 SCs 也会募集和激活免疫细胞。同样，在黑色素瘤患者癌旁组织中，GFAP+SCs 数量明显增加，进一步分析显示，参与神经再生的相关基因表达增加，而这些基因大多数能够富集在轴突引导和免疫反应通路中。在黑色素瘤与 SCs 共培养模型中，SCs 中 Id2、Egr1、c-Jun 和 Sox2 等基因表达显著上升，但 Sox10、Egr2 和 Oct6 等促进髓鞘形成的基因表达显著下降。这些基因表达谱的变化与神经损伤后 SCs 基因表达谱变化一致。肿瘤重编程过程中，SCs 在遗传、转录和功能表型方面的改变与神经损伤诱导的 SCs 重新编程类似。重编程的 SCs 具有更强的移动能力，促进神经营养因子的分泌，募集巨噬细胞并将其极化为M2 型，加速肿瘤的生长、促进转移。Shurin 等9研究发现手术潜在促进肿瘤局部复发和远处转移的机制可能涉及肿瘤-SCs-神经元信号轴。而手术引起的应激反应和伤口损伤愈合过程也能刺激 SCs 进行肿瘤相关重编程，促进肿瘤的转移。尽管在大多数肿瘤类型中，SCs 和重新编程的 SCs 具有促肿瘤作用，但在神经母细胞瘤10中，SCs 可以通过神经保护和分泌神经源性因子，进而产生抗肿瘤作用。目前，在神经损伤以及肿瘤侵袭后，驱动 SCs 进行重新编程的因素仍未明确。Shurin 等9认为，黑色素瘤细胞能够直接诱导 SCs 重新编程，促进肿瘤邻近组织的神经损伤。Demir 等11研究显示，胰腺癌中SCs 的重新编程依赖于肿瘤微环境中的 IL-6。但在一项关于神经修复的基因敲除小鼠模型中12，IL-6 基因敲除小鼠并没有失去神经修复的能力，这说明在神经修复过程中 IL-6 可能并未起到关键作用。2SCs 与周围神经侵犯和肿瘤神经支配由于周围神经侵犯（perineural invasion，PNI）与肿瘤的复发、转移和不良预后相关，其被认为是独立于血行转移、淋巴结转移、直接蔓延、种植转移之外的第五种转移方式13。最初，神经仅被认为是肿瘤转移的机械性通道，且 PNI 被定义为肿瘤细胞侵入神经膜三层结构中的任何一层14。近几年，有学者认为肿瘤细胞侵入神经外膜的过程应该定义为周期性肿瘤扩散，而 PNI 特指肿瘤细胞侵入神经内膜的过程15。由于 SCs 位于神经内膜空间中，PNI 概念的更新更有助于强调 SCs 在肿瘤与神经相互作用中的重要角色。体外研究表明，SCs 通过趋化因子及其受体的相互作用，对肿瘤细胞具有更强的亲和力16。Debor-de 等17通过延时成像显示，在肿瘤与 SCs 发生物理性接触的早期，SCs 可以将神经突插入到肿瘤细胞中，将肿瘤细胞分散成单个细胞或细胞团，标记并引导肿瘤细胞向神经突迁移。将完整的背根神经节（dorsalroot ganglion，DRG）与胰腺癌细胞共培养 2 天后，与DRG 接触的肿瘤细胞招募了神经突，并沿着神经突向 DRG 中心移动；而未与 DRG 接触的肿瘤细胞移动非常缓慢或根本无移动，这表明 SCs 以一种接触依赖的方式促进肿瘤细胞突起的生长。当肿瘤细胞侵入神经内膜并损伤轴突时，会触发“炎性细胞因子风暴”，并在神经周围形成独特的 TME18。在这种微环境中，SCs 和可溶性细胞因子与肿瘤细胞的相互作用，启动了连续、多步骤的 PNI 发生，促进了肿瘤的进展。在体外胰腺癌和结肠癌研究中，发现 SCs 向恶性组织而非良性组织迁移17。该研究指出，当 SCs 与肿瘤接触后，肿瘤细胞释放的 NGF 可以与 SCs 上的 p75NTR受体结合，诱导神经周围侵袭。另外，PDAC、甲状腺癌和 SACC 的体内模型均显示，PNI 和 GFAP+SCs之间存在关联19。除 PNI 外，肿瘤和神经之间还可以通过肿瘤神经支配的方式发生相互作用。肿瘤神经支配是指肿瘤细胞激活神经依赖性通路，并将周围神经募集到肿瘤体内的过程。事实上，实体肿瘤受神经支配，神经在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用。近期有研究显示，甲状腺乳头状癌中神经密度的增加与甲状腺外浸润呈显著正相关20。同样，TME 中神经纤维的密度被认为是肝门胆管细胞癌患者重要的预后生物标志物，其与淋巴结状态结合，可用于肝门胆管细胞癌术后不良预后风险的评估21。肿瘤神经生态位中的 SCs 被重新编程并释放出许多神经营养因子，促进轴突发生并延伸到肿瘤体内，进而有助于肿瘤的神经支配。在神经发生的过程中伴随着神经递质的增加，进一步促进肿瘤的发生和进展。3SCs 和肿瘤细胞之间的相互作用有研究显示，肿瘤细胞和 TEM 的相互作用可能通过降解细胞外基质以及触发旁分泌信号促进肿瘤的84中国肿瘤临床 2023 年第 50 卷第 2 期Chin J Clin Oncol 2023.Vol.50.N侵袭22。在一些嗜神经性