生物制品分析方法的生命周期管理_李怡君.pdf

Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)181中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期 作者简介李怡君，女，硕士，助理研究员，主要从事生物制品药学评价工作。联系电话:(010)85242998，E-mail:liyijun_1993163 com。通讯作者魏开坤，男，博士，主要从事生物制品药学评价工作。联系电话:(010)85243021，E-mail:weikk cde org cn。新药注册与审评技术生物制品分析方法的生命周期管理李怡君，何伍，魏开坤(国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022)摘要 分析质量源于设计(analytical quality by design，AQbD)的理念指引着制药企业运用科学知识和质量风险管理进行系统的分析方法开发和维护。生物制品的质量控制部分是其药学研究和评价的关键内容，是保证药物安全有效、持续稳定的重要手段。质量控制采用的分析方法关系着质量控制体系是否可靠。分析方法的生命周期管理包括分析方法的开发、验证、转移、变更、持续改进等多个阶段。本文将根据生物制品的质量控制特点和药学审评经验，介绍分析方法生命周期管理的概念、应用以及审评考虑。关键词 分析方法开发;方法学验证;质量控制;生命周期管理 中图分类号 95 文献标志码 A 文章编号1003 3734(2023)02 0181 08Lifecycle management of analytical procedures of biological productsLI Yi-jun，HE Wu，WEI Kai-kun(Center for Drug Evaluation，National Medical Products Administration，Beijing 100022，China)AbstractThe concept of analytical quality by design(AQbD)guides pharmaceutical industries in thedevelopment and maintenance of systematic analytical procedures using scientific knowledge and quality riskmanagement approach The quality control of biological products is the critical content of the pharmaceuticalresearch and evaluation，and is important to ensure the safety，effectiveness and stability of products The analyticalprocedures used for quality control contribute to the quality control system Lifecycle management of analyticalprocedures includes analytical procedure development，validation，transfer，change and continual improvementThis article introduced the concept and application of lifecycle management of analytical procedures and regulatoryconsiderations according to the quality control characteristics of biologics and the experience of drug evaluation Key words analytical procedure development;analytical validation;quality control;lifecycle management生物制品具有分子量大、结构复杂的特点，其结构容易受外部环境的影响发生变化，继而影响其安全性和有效性。生物制品的质量控制策略需要结合其分子结构特征、质量属性和生产工艺来设定。质量控制采用的分析方法可能影响结果的可靠性和准确性。分析方法的生命周期管理可以保证在产品的整个生命周期内执行耐用、准确和性能一致的分析方法，从而有效控制产品质量，是贯穿药物临床前研究、临床试验期间研究、工艺验证阶段、商业化生产的重要内容。近年来，监管机构和工业界不断提高对药品分析方法生命周期管理的认识和应用1。质量源于设计(quality by design，QbD)的药物研发理念指引着生产企业采用系统的、基于充分的科学知识和质量风险管理的研发方法，充分理解产品工艺控制和质量属性，从而获得质量符合预期的产品2 3。分析质量源于设计(analytical quality by design，AQbD)是通过将 QbD 的理念、方法和工具应用于分析方法Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)182中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期的开发和维护，从而获得满足预期性能要求的质量可靠的分析方法。ICH Q14“分析方法开发(草案)”当前正在全球范围内征求意见4。该草案描述了运用科学和风险管理进行分析方法的开发和维护，提出了运用基础方式或增强方式进行分析方法的开发，并将分析目标概况整合到分析方法的生命周期管理中。2021 年 11 月 1 日美国药典-国家处方集(USP-NF)新收录通则 1220“分析方法生命周期”，并已于 2022 年 5 月 1 日生效。USP 通则 1220“分析方法生命周期”强调了在分析方法的开发、控制、建立和使用过程中应用科学的手段和质量风险管理的重要性。ICH Q14“分析方法开发(草案)”和 USP 通则 1220“分析方法生命周期”2 个指导原则的发布为我国监管机构和工业界提供了参考。分析方法的生命周期管理包括分析方法的开发、确认、验证、转移、变更、持续性能监测等多个阶段(见图 1)，本文将参考国内外指导原则，结合生物制品的质量控制特点和审评经验，介绍分析方法生命周期管理的概念、应用以及审评考虑。图 1分析方法的生命周期1分析方法生命周期的概念和一般原则11分析目标概况(analytical target profile，ATP)ATP 是根据分析方法的预期用途所提出的对分析检测方法的性能要求5。在药物的开发过程中，随着对工艺和质量的理解逐渐深入，药物的关键质量属性(critical quality attributes，CQA)逐渐暴露。对于同一质量属性的检测，可能有多种满足性能要求的可用分析技术。分析目标概况包括了对分析方法的性能(如精密度、准确度、定量限等)的基本要求，其具体考虑因素类型可以参考表 1。表 1基于分析目标概况的分析方法开发的考虑因素因素类型具体内容分析方法的预期目的放行检测、过程中控制或稳定性研究;用于原液、制剂或中间体的考察;定量、半定量或定性考察;理化分析方法或生物学测定方法与关键质量属性的关联性分析方法检测的质量属性是否可能影响药物的安全性、有效性、体内药动学/药效学(PK/PD)对分析方法性能的基本要求准确度、精密度、专属性、灵敏度、耐用性、可报告范围等技术因素检测仪器的可获得性、人员特殊培训、环境影响等商业驱动因素分析成本、分析时长、方法复杂性、检测通量等基于 ATP 的分析方法开发理念是一种前瞻性的基于生命周期管理的思路。然而，当前绝大多数的产品依然采用传统的分析方法开发手段。传统的开发方式尚未纳入 ATP 要素，研究者在研发早期需要确定质量属性与药物安全性和有效性的相关性，在此基础上结合生产工艺对质量属性的影响、贮藏过程中的降解情况、分析方法的可及性和监管机构的要求确定采用何种控制策略6。1 2分析方法开发分析方法的开发通常基于既往经验或平台分析Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)183中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期方法，结合可及的技术手段和监管机构的要求。分析方法的选择既要考虑经济实用、易于操作，又要反映新技术的应用和发展。例如:对于单克隆抗体、胰岛素等质量属性和降解途径相对明确的药物，研究者可充分借鉴同类产品的既往开发经验和平台技术进行分析方法开发;对于按照生物类似药开发的药物，研究者首先考虑采用与参照药尽可能一致的分析方法对候选药和参照药的质量属性进行全面评估。ICH Q14 将分析方法的开发方式分为基础方式和增强方式，下面将简单介绍 2 种开发方式的具体内容。12 1基础方式传统的分析方法开发方式主要依靠对药物和分析方法的理解，研究人员的知识和直觉以及可用的技术手段。研究者首先评估需要分析的质量属性，然后选择合适的分析方法技术和检测仪器，进行初步的方法性能评估，确定分析方法的参数设定。基础的分析方法开发通常采用单因素实验来考察不同因素对分析方法的影响，无法估计各因素之间的相互作用，无法预测参数变化的潜在影响。按照基础方式开发的分析方法一旦成功验证和实施，在产品的生命周期中应该严格按照方法的标准操作规程(SOP)操作，以保证方法能持续适合其既定用途6。当分析方法发生实质变更(如实验参数、设备、试剂的变更等)时，需对分析方法的关键性能指标进行再验证。当发生可能影响目标分析物组成的生产工艺变更(如生产场地变更、生产细胞变更、培养基变更)，需评估分析方法是否依然适用。1 2 2增强方式增强方式的开发纳入了分析目标概况和质量风险管理的概念。基于对生产工艺和药物特性的理解，充分评估分析方法参数变化对分析方法性能的影响，采用多因素实验设计探索分析参数之间的相互作用，制定合理的分析方法控制策略。通过风险评估可识别出影响分析方法可靠性的方法参数和可能导致分析方法变异性的潜在风险，在方法开发中集中关注这些参数并确定风险控制策略。此外，增强方式还可用于制定生命周期变更管理计划。增强方式可以通过平衡风险和健全控制策略为制药企业带来获益，例如:降低开发失败的风险，减少对方法学验证的依赖，以便于灵活监管2 3。无论是采用基础方式还是增强方式进行分析方法的开发，都需要制药企业具备丰富的知识经验积累和一定的风险识别能力，且都需要在后续对分析方法的性能进行全面的验证。虽然目前绝大多数的商业化产品仍采用基础方式进行分析方法的开发，但制药行业对增强方式的理解和运用逐渐成熟。Borman 等7 分享了一个使用 ATP 在分子排阻色谱法(SEC-HPLC)和沉降速度-分析超速离心(SV-AUC)之间选择生物制品的高分子蛋白/聚集体分析技术并开发分析方法的案例。SEC-HPLC 和 SV-AUC 均可用于检测生物制品中的聚集体。在分析方法的初始选择中，列出了 2 种技术的优缺点对比以及用于扩展表征时的考虑。经分析比对，SEC-HPLC 提供了一种稳健、快速、定量的方法来检测聚集体，更适合用于过程控制和产品放行检测。随着工艺和质量开发的深入，申请人需要分离鉴定聚集体的聚集形式并评估其对安全性和有效性的潜在影响。因此重新对 ATP 进行修订以选择与 SEC-HPLC互补且正交的 SV-AUC 分析方法，该分析方法可通过测量蛋白质颗粒在离心力作用下的沉降速率进行高阶聚体种类的定量分析。Andrade 等8 在一个通过质量风险管理开发宿主 DNA 残留替代分析方法案例中，使用危险分析和关键控制点工具(the haz-ard analysis and critical control points，HACCP)评估了 3 种宿主 DNA 残留分析方法的性能失效风险，最终确定 qPC 方法在 3 种宿主 DNA 残留分析方法中性能失效的风险最低。Verch 等2 以蛋白质浓度的分析方法为