肾素原受体调控妊娠及子痫前期发生的作用机制研究进展_党璇.pdf

：综述【收稿日期】；【修回日期】【基金项目】国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目（）；国家重点研发计划（）；河南省医学科技攻关计划（重点）项目（）；河南省医学科技攻关计划（联合共建）项目（）【作者简介】党璇，女，河南郑州人，博士研究生，生殖医学专业（通讯作者）肾素原受体调控妊娠及子痫前期发生的作用机制研究进展党璇，方兰兰，孙莹璞（郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院，郑州 ）【摘要】子痫前期是一种妊娠期特有的并发症，严重威胁母婴健康。子痫前期的发病机制尚不明确，多数学者认为与肾素血管紧张素系统（）异常有关。近年来研究发现，的新成员 肾素原受体（）在妊娠过程中起着调控胎盘发育、维持妊娠的重要作用，并且 及其剪切产物可溶性肾素原受体（）在子痫前期患者血液及胎盘中表达异常，可能成为子痫前期的预测指标之一。因此，本文就 及 在正常妊娠和子痫前期中的作用机制进行综述，为 及 预测子痫前期发生提供参考。【关键词】肾素原受体；妊娠；子痫前期；肾素血管紧张素系统【中图分类号】【文献标识码】（），【】，（）（）（），（），【】（）；（，（）：）子痫前期（，）是妊娠期间特有的严重并发症，全世界发生率约为，其定义为妊娠 周后自发出现高血压，且伴有以下任意项：蛋白尿；其他系统受累，如心、肺、肝、肾等重要脏器受损；子宫胎盘功能障碍。可能会导致自然流产、胎盘早剥、胎膜早破、胎儿生长受限和早产等并发症。其发病机制尚不明确，目前学者认为 时胎盘螺旋动脉重塑导致胎盘血流灌注减少，氧化应激增加，合体滋养层细胞释放促炎细胞因子、外泌体、抗血管生成因子、胎儿游离 等至母体血循环中，引起系统性的炎症反应以及 的母体症状。肾素血管紧张素系统（，生殖医学杂志 年月第 卷第期 ）在妊娠过程中起着调节血压、水盐平衡的作用，且影响着 的发生发展。肾素原受体（），能够激活 或其他信号通路，对于维持妊娠时的血容量增加至关重要。及其剪切产物可溶性 （，）在 患者体内的表达显著升高，可导致患者出现高血压、蛋白尿等 临床 表现。近年来 学者 们开始关 注 及 能否作为 的预测指标，以便疾病及早发现并治疗。因此，本文对 及 在正常妊娠及 中的表达调控进行综述，为研究 及 在 中的作用提供参考。一、的生物学特性 的结构及亚型：等首次从人肾小球系膜细胞中克隆出 ，也被称为 酶氢离子转运附属蛋白（，），由染色体上的 基因编码，是一种由 个氨基酸组成的单次跨膜受体，包括端细胞外结构域、跨膜蛋白和胞内结构域。全长的 可以被膜结合转录因子 蛋白酶（，）、去整合素样金属蛋白酶（，）或弗林蛋白酶（）剪切形成种产物 端的细胞外产物 和端跨膜及细胞质内的产物 ，其中 可以分泌到血液和尿液中，结合并激活肾素和肾素原，进而调节 ，；则不与肾素或肾素原相结合，是空泡 酶（，）的亚单位，对 的装配和发挥功能起重要作用。在胎盘组织的定位及表达调控：作为 的辅助因子，广泛存在于哺乳动物组织中。研究发现在女性子宫肌层、蜕膜、羊膜、绒毛膜和胎盘均可以检测到 ，而在胎盘中 主要定 位在 合 体 滋 养层细 胞和 绒 毛 外 滋 养 层 细胞。等对体外培养的人原代胎盘滋养层细胞进行研究，发现其自发合体化时滋养层细胞分泌的 含量降低，而与滋养层细胞 表达无显著相关性。主要通过激活组织 或胞内信号通路发挥调节作用。可以和肾素、肾素原相结合，肾素与 结合后会显著增加血管紧张素原的催化活性，肾素原与 结合后通过暴露催化亚基而非蛋白水解作用，将血管紧张素原剪切，形成血管紧张素（，），在血管紧张素转化酶的作用下转化成 。可以与 的型或型受体相结合，在胎盘形成过程中发挥促进血管生成、滋养层细胞增殖和侵袭的作用，。也可以通过不依赖 的方式调节细胞内多个信号通路，例如激活细胞外信号调节激酶（，）、活化热休克蛋白（，）、激活 信号通路或者维持 的表达与活性，这些通路可以通过调节滋养层细胞增殖和分化，参与胎盘形成。等 发现肾素、肾素原与 相结合会导致早幼粒细胞白血病锌指蛋白（，）从细胞质转运至细胞核中，上调磷脂酰肌醇激酶（，）的 亚单位，最终抑制 表达。二、及 在正常妊娠中的表达和调控胎盘发育、维持妊娠的机制 及 在正常妊娠中的表达变化：妊娠时母体血浆中 含量升高，分娩时脐血中的 含量高于母体血浆。双胎妊娠时母体循环 含量高于单胎妊娠，并且和单绒毛膜双胎相比，双绒毛膜双胎的 含量更高。这表明孕期母体血浆中增加的 来源于胎盘或胎儿，且 在胎儿发育中可能发挥了一定作用。目前，在胎盘中的表达变化尚存在争议。等发现 妊 娠 早 中 期（周）胎 盘 肾 素 原 和 的 表 达 量 均 高 于 妊 娠 晚 期（周），并且二者含量呈正相关。该课题组在随后进行的另一项研究中发现，胎盘肾素原的含量在妊娠早期（周）、中期（周）和晚期（周）逐渐下降，而 含量无显著变化，这种表达差异可能与其样本量小以及妊娠早中期取样孕周不同有关。促进胎盘滋养层细胞侵袭和血管重塑：胎盘形成初期，绒毛外滋养层细胞侵入子宫壁，引起螺旋动脉重塑，是胎盘形成的重要过程。妊娠早期，定位在胎盘合体滋养层细胞和绒毛外滋养层细胞。等 应用腺苷酸环化酶激活剂 诱导绒毛膜癌 细胞合体化后，发现细胞侵袭性增加，敲低 基因后，诱导的细胞侵袭性减弱。等发现妊娠早期胎盘肾素原和 高表达，并且均与血管内皮生长因生殖医学杂志 年月第 卷第期子（，）含量呈正相关。等 发现肾素原可以促进人绒毛外滋养层细胞系 细胞的纤溶酶原激活物抑制剂（，）合成。等 发现人子宫内膜基质细胞表达丰富的 ，体外诱导蜕膜化后，内膜基质细胞的肾素原、和 表达升高。众所周知，在胎盘滋养层细胞侵袭、螺旋动脉重塑和血管生成中起了重要调节作用。是主要的纤溶酶原激活物抑制剂，在正常妊娠时表达升高，以降低纤溶活性维持母体高凝状态。以上结果表明，妊娠早期时滋养层细胞侵袭达到最大化，局部高水平的肾素原与丰富的 相结合，参与调节滋养层细胞的侵袭和血管重塑，以及母体子宫蜕膜的血管生成，从而促进胎盘发育。参与胎盘有氧代谢：胎盘对氧气交换、激素合成、母体和胎儿之间营养和废物运输均发挥着关键作用，其中有氧糖酵解不可或缺。丙酮酸脱氢酶（，）是参与有氧糖酵解的一个关键酶。等 发现，在人胎盘绒毛膜癌细胞系 细胞中 高表达，且与丙酮酸脱氢酶亚单位（）在线粒体共定位；单纯缺氧并不影响 的表达和活性，而敲低 基因后 的表达和活性则受到缺氧的影响而降低。表明胎盘缺氧状态下 起着稳定 的作用，进而促进胎盘糖酵解和发育。促进水钠潴留，维持妊娠：妊娠过程中母体血容量会增加，以维持子宫胎盘的血流灌注，适应胎盘发育和胎儿生长。在妊娠期水钠潴留过程中起着调节血压和电解质代谢的重要作用。正常妊娠时，多数成员表达增加，包括肾素、血管紧张素原，以及由此产生的 。与型受体结合可以增加细胞内钙离子浓度，促进血管收缩、交感神经兴奋和醛固酮释放，最终引起母体的水钠潴留。等 发现在妊娠大鼠的心脏、主动脉和肾脏中，表达增加。等发现大鼠妊娠晚期肾内 被激活，肾脏中 、控制离子通道合成的关键分子上皮钠通道（，）表达增加，尿液中 、和醛固酮含量增加，并且出现母体水钠潴留和血容量扩张的表现，而应用 拮抗剂后前述表现被抑制。等 发现，妊娠大鼠肾脏中 水平增加，并且导致孕期肾脏水钠潴留和血容量扩张。这些说明肾脏中的 可能通过激活组织 和 ，促 进 妊 娠 时 水 钠 潴 留 和 血 容 量增加。三、及 在 中的表达和参与 发生的作用机制 及 在 中的表达变化：研究发现，在 患者血循环中 和肾素肾素原水平升高，且 的增加幅度与高血压的严重程度有关 。一项前瞻性研究发现，纳入的 名孕早期血压正常的女性，分娩时血浆 浓度越高，越容易发生，两者具有显著相关性，且孕早期（周）血浆 浓度与孕中晚期血压升高密切相关。这表明孕早期的血浆 水平可以作为后续血压升高的预测指标，而其升高是否可以作为 的标识及具体的警戒值还有待进一步探究。与正常妊娠女性相比，时胎盘中 的含量升高，并且收缩压与胎盘 的水平呈正相关，。然而 等 发现妊娠晚期血浆 和肾素原的水平在 患者和正常血压妊娠女性之间无显著差异，但是该研究人群为欧洲人，前面所述研究人群为亚洲人，且 等 发现血 含量与种族差异有关，因此可能导致研究结论不一致。缺氧诱导 及 表达增加，参与 发生：正常妊娠时胎盘轻度缺氧可以促进血管生成和胎盘发育，时螺旋动脉血流减少导致胎盘氧化应激加重。等 比较了在海平面以及高海拔（超过 米）状态下正常妊娠女性和 患者胎盘 中 的 表 达，发 现 在 高 海 拔 时 胎 盘 表达显著增加，并且在两种海拔时，患者胎盘中 表达均高于正常妊娠女性。等 发现缺氧会诱导 细胞内 表达增加，说明缺氧可以增加胎盘滋养层细胞 和 表达。研究发现，和 在 胎盘组织中表达下降 。而 和 参与 调 节 靶 基 因 的 表 达。等 应用不同氧分压（、和）对 细胞进行处理，发现在低氧状态下（和），和 表 达 下 降，表达上升。等 比较早孕期（周）和足月胎盘的 变化，发现 和 在早孕期均显著下调。由此可见，早孕期胎盘处于低氧环境时，缺氧会抑制 和 的表达，上调 表达。说生殖医学杂志 年月第 卷第期明在 中的胎盘缺氧状态可能引起 和 的下调，进而促进靶基因 的表达，参与 发生。及 促进细胞因子和激素的释放，引起炎症反应及内皮损伤：时，母体处于炎症反应过度激活状态，伴随多种炎症因子的异常表达。应用 细胞在缺氧条件下模拟 时的胎盘滋养层细胞，发现肾素或肾素原通过与 相结合，促进转化生长因子（，）的合成和分泌。在多种细胞中已证实，可以促进 、白细胞介素（）和 的释放、激活核因子（，）等，导致炎症反应及内皮功能受损，。研究发现这些炎症因子可激活内皮细胞，加重血管内炎症反应，进而影响胎盘螺旋动脉的重塑以及胎盘浅着床，参与 发病机制。瘦素是脂肪细胞产生的一种激素，妊娠时胎盘也合成和分泌瘦素，时，母体血清和胎盘瘦素水平异常升高。研究发现给予妊娠小鼠瘦素可以导致内皮功能损伤、高血压以及胎儿生长受限。向高脂饮食饲养的小鼠皮下输注 可以刺激瘦素的释放，进而导致血压升高。由此可见，时增加的 可能通过影响瘦素合成，加重 的内皮损伤。反映肾脏功能受损：的一个重要临床表现是肾脏损害，肾小球滤过率（，）降低。时，估 算 （，）与 血 浆 水 平 呈 负 相关，而与胎盘 表达无相关性，表明 时肾功能受损与血浆 升高有关，与胎盘 表达无关。应用竞争性拮抗剂 阻断 ，或突变 的剪切位点导致 无法产生，可以降低血压、抑制肾内 ，进而减轻蛋白尿、肾小管坏死、间质纤维化、氧化应激和炎症等肾脏损伤 。可见 水平能够反映 时的肾脏功能损害，而 及 是否参与 肾脏损伤的病理过程，还有待进一步研究。四、总结与展望本文回顾了 及 在正常妊娠及 中的不同表达及具体的调控机制。和 在正常妊娠中含量增加，而在 中表达异常升高，提示其可能参与 发生发展。因受限于疾病动态发展过程中胎盘组织取样困难，目前的研究主要集中在 及 表达水平与 的相关性，尚缺乏深入的机制探讨及治疗靶点的研究。后续研究需进一步证实 是否可以作为 的标志物、其增加的警戒值以及 、调控 发生的具体分子机制，为 早期诊断和治疗提供新的思路，最终改善母胎预后，保障母婴健康。【参考文献】，：，：，（），：，（）（），：，：，（），：，（），：，：，：？，：，（）（），：，（）（），：，：生殖医学杂志 年月第 卷第期 ，（）（）（）（），：，：，（），：，（）：，：，（），：，（）（），：，（），：，：，（），：，（），：，：，（）（），：，（），：，（），：，：，：，：，：，：，（）：（），：，（）（），：，：，：，：，：，（），：，（），：编辑：张瑶楠生殖医学杂志 年月第 卷第期