生物组织收缩在微波消融术中的研究进展_买欣.pdf

第 卷 第 期 年 月北京生物医学工程 .综述基金项目：江苏省科技项目（）资助作者单位：北京工业大学环境与生命学部生命科学与化学学院（北京）通信作者：南群，教授。：.生物组织收缩在微波消融术中的研究进展买欣 南群 胡昊 田甄摘 要 微波消融治疗技术具有微创、操作简便、热效率高、患者耐受性好等优点，目前已经成为治疗肿瘤的重要手段。在微波消融过程中，不同生物组织受热会发生不同程度的收缩，影响到消融区域的大小。而生物组织消融区域对评估疗效至关重要，同时在提高临床治疗的有效性和安全性方面也起着重要作用。因此，研究生物组织收缩具有重要的临床意义。本文首先分析生物组织收缩的理论基础；然后对现有生物组织收缩的体外实验和数学模型进行评估和分析；最后总结目前相关生物组织收缩研究中所存在的局限性，并提出今后的研究方向。关键词 肿瘤；微波消融；生物组织收缩；体外实验；收缩模型：.中图分类号.文献标志码 文章编号（）本文著录格式 买欣，南群，胡昊，等 生物组织收缩在微波热消融术中的研究进展北京生物医学工程，（）：，（）：，：（：.）【】（），；，；，【】；引言近年来，随着微波消融（，）设备的不断发展，微波消融治疗技术已成为治疗肝、肾、肺、甲状腺等实质肿瘤的重要手段。微波消融是一种微创热消融疗法，是在图像引导下，例 如 超 声 波、计 算 机 断 层 扫 描（，）或磁共振成像（，），向组织中插入特制的微波消融天线，在 的微波电磁场与肿瘤组织的相互作用下，肿瘤组织中的极性分子高速震荡，摩擦产热，最终导致肿瘤组织凝固坏死（以上）。与传统的治疗方式相比，具有升温快、消融范围大、创伤小、并发症少等优势，尤其适用于因为年龄、身体状况等原因，无法接受手术切除治疗的患者。消融区域（指生物组织温度超过 的区域）是评估微波消融术疗效的重要指标，有助于制定患者的治疗计划，且在提高临床治疗的有效性和安全性方面也起着重要作用。有研究表明，微波消融引起组织脱水和胶原蛋变性会导致生物组织收缩。等在超声引导下经皮微波消融血管瘤后，血管瘤的直径减小了约，体积减小了。等治疗了 例肾细胞癌患者，微波消融后肿瘤直径缩小，体积缩小。微波消融是为了对肿瘤进行治疗，所以微波消融过程中生物组织收缩的研究对象也是肿瘤组织，但由于肿瘤组织较难获取，因此目前关于生物组织收缩的研究均基于正常的生物组织。在 等微波消融过程中，体外肝和肺组织的直径收缩了 ，体积收缩了。在 等体外肾脏消融过程中出现类似的收缩趋势，消融后肾脏的体积与原始体积相比收缩了 。等将 微波能量应用于体外肝脏，加热 后肝脏直径收缩，体积收缩。在临床治疗中，为了阻止肿瘤的复发，医生会在肿瘤组织边缘处增加一个 的安全消融区边界。然而，目前在临床治疗中仅根据肿瘤组织的大小来确定预期的消融区域，忽略了肿瘤组织收缩对消融区域的影响而导致一部分正常组织也被消融，在术后评估时便会出现误差。本文从生物组织收缩的理论基础、体外实验、计算模型几个方面分析生物组织在微波消融过程中的收缩现象，以便对消融结果进行更准确的预测和评估。生物组织收缩的理论基础微波消融高温杀死肿瘤细胞的同时，也会导致生物组织产生收缩，组织收缩是高温下多种关联的复杂效应的结果。可能的原因包括蛋白质变性导致细胞长度减小引起的收缩、高温使生物组织含水量迅速下降引起的收缩。到目前为止，微波消融过程中生物组织收缩的潜在机制尚未完全了解。有研究表明，由于热膨胀效应，在加热初始阶段会观察到膨胀，随后由于蛋白质变性，开始观察到收缩。在微波消融的最初几分钟内生物组织出现膨胀现象可能是由于气体进入了组织。而导致生物组织收缩的蛋白质状态的变化需要高于某一阈值的温度才能变得明显，所以收缩现象在生物组织被加热到一定程度后才会出现。.生物组织蛋白质变性对收缩的影响一些研究将暴露于高温下的生物组织收缩与蛋白质变性联系起来。建立了自然（，）、未折叠（，）、变性（，）三种细胞状态，通过描述分子转变的一级反应动力学来解释生物组织收缩。细胞不同状态之间的转化导致组成细胞分子的长度变化，这种变化在宏观尺度上则表现为生物组织收缩。研究者认为，生物组织受到高温时细胞自然状态和未折叠状态之间的正向和逆向反应速率均增加。但随着温度的升高，总体正向反应速率逐渐超过逆向反应速率，导致蛋白质从自然状态变为未折叠状态。同时蛋白质分子的长度随着变性而减小，导致了最初的生物组织收缩。随后，蛋白质从未折叠状态变为变性状态，导致生物组织进一步收缩。.生物组织中水分蒸发对收缩的影响在微波消融期间，当能量被施加到生物组织中时，生物组织的温度升高到 以上，由于生物组织含水量较大（约），组织中的液态水转变为蒸汽，且汽化最常见于消融的中心部位。从图 可以看出在微波消融过程中，整个组织水平缩短并略微垂直延伸，微波天线周围产生了蒸汽，且蒸汽沿着温度梯度从中心区域（天线周围）向外围区域（远离天线）扩散。因此，生物组织中水蒸气占据的位置很可能塌陷，从而导致生物组织收缩。而当更大的能量传递到生物组织中时，产生更高的温度，水的蒸发和扩散过程加快，消融区域内生物组织收第 期 买欣，等：生物组织收缩在微波消融术中的研究进展缩的 程 度 更 明 显。相 比 之 下，由 于 射 频 消 融（，）的能量较低，在消融过程中，生物组织达到的温度低于水的沸点，水汽转变受到限制，因此在射频消融中生物组织收缩的程度较小。施加的能量将在很大程度上影响热消融中的气化过程，所以生物组织收缩程度与能量类型和施加的能量大小密切相关，更高的能量通常会引起更大的生物组织收缩。由于目前没有进一步的研究，生物组织中水分运动和状态变化的物理效应尚未完全了解。图 微波消融的动态演示 在 等的研究中，正常肝组织和肺组织中水的质量分数分别为 和。在 功率下微波消融 后，肝组织和肺组织水的质量分数在距微波天线 处分别为 和，在距微波天线 处分别为 和。同时，距离微波天线 处肝组织和肺组织分别收缩了.和.，距离微波天线 处肝组织和肺组织分别收缩了.和.，这些实验数据表明由微波消融引起的肝组织和肺组织不同位置的收缩程度似乎与生物组织脱水程度相关。然而，在微波消融过程中，目前的水分测量主要依靠人工测量。它是将消融后的生物组织切成小体积，用脱水机操作，用生物组织脱水前的质量减去脱水后的质量来计算消融后生物组织的水分。由于切割过程是纯人工操作，难免会造成生物组织大量失水，水分测量误差较大，并且难以实时测量生物组织的水分，所以该结论还需要进一步验证。目前较为成熟的 技术可能有助于生物组织水含量的测量。生物组织收缩的体外实验研究为了研究生物组织的收缩程度，通常是在切除的生物组织上进行体外实验，通过比较注射入组织体内消融前后标记物的位置或微波消融前后生物组织立方体的尺寸来度量生物组织的收缩，以获得体内不可能获得的准确性和重复性。.通过标记物衡量收缩的体外实验 等将微波天线和 个直径为 的铝标记物插入牛肝脏中。通过观察铝标记物的移动来分析肝组织的收缩，每隔 采集一次图像。消融后，将肝脏沿冠状平面一分为二，并对每一侧进行光学扫描。手动测量每个消融区域的直径和长度。消融体积是通过假设消融区域为椭球体来估计的。空间分析显示，肝样品在垂直于微波天线方向上收缩了.（），在平行于微波天线方向上收缩了 （）。因此，总消融体积比消融前减少了约。此外，消融区中心的组织收缩最大，边缘区位置收缩较小。由于铝标记物可能会受微波电磁的影响，从而影响生物组织收缩的测量结果，等用四氟乙烯塑料管作为标记物来研究 和 中肝脏和肺组织的收缩情况。在.、.和.的距离处将 对四氟乙烯管引入组织。与对照组相比，射频消融后肝脏内标记物对的最小距离减少了.，微波消融后肝脏内标记物对的最小距离减少了.；射频消融后肺内标记物对的最小距离减少了.，微波消融后肺内标记物对的最小距离减少了.。得出射频消融后肝脏相对组织收缩率为，微波消融后肝脏相对组织收缩率为，射频消融后肺组织相对组织收缩率为，微波消融后肺组织相对组织收缩率为。该研究表明，以组织类型为自变量，肺组织收缩比肝组织收缩大。以能量类型为自变量，与肝脏射频消融相比，微波消融后肝脏收缩更大。具体的原因是肺组织的含水量（.）高于肝脏组织（.），且肺组织的结构相对致密的肝组织来说更加疏松，所以肺组织中水分的蒸发和扩散过程更快，肺组织收缩大于肝组织。与此同时射频消融产生的能量低于微波消融，生物组织达到的温度低于水的沸点，水汽转变受到限北京生物医学工程 第 卷制。因此在射频消融中生物组织收缩的程度较小。施加的能量将在很大程度上影响热消融中的汽化过程，所以生物组织收缩程度与组织类型和能量类型密切相关，含水量更高的生物组织以及更高的能量通常会引起更大的生物组织收缩。.通过生物组织变形衡量收缩的体外实验为了降低组织边界的电磁和热的不连续性，等将体外肝脏和肌肉嵌入琼脂模型中，设置不同的功率和时间组合，对组织进行微波消融。同时，通过实时 扫描，动态记录组织的收缩情况。研究结果表明，在横纵方向上组织收缩程度不同，并且在微波消融的初始阶段组织还会出现膨胀现象。等将肝脏组织放在聚甲基丙烯酸甲酯盒。消融针沿前侧壁插入到组织 深处，基准标记物和温度探针在远侧插入。实验期间利用 对组织收缩进行成像，并根据基准标记的位移进行分析。结果显示，消融后组织的体积与消融前相比减少了约。等为了量化微波消融中猪肾脏的收缩程度，对微波消融前后的猪肾进行体积和表面的分析。消融前后的肾脏分别被浸没在一个完全装满水的塑料容器中，收集溢出的水并称重。用水的质量和密度即可计算出肾脏的体积。同时分别分析消融前后肾表面的变形情况，用半定量四分制评分，分数越高组织收缩程度越明显（评分为，无明显组织轮廓变形，即肾脏形状与消融前相同；评分为，轻微的组织收缩，即肾脏组织发生轻微的收缩；评分为，明显的组织变形，即收缩强到足以改变肾脏组织的主要形状；评分为，严重的组织变形，即肾组织发生非常明显的收缩）。研究结果表明，消融结束后肾脏的体积收缩了.。消融前肾脏表面评分为.，消融后肾脏表面评分为.，明显高于消融前的肾脏表面评分。总体来说，利用体外实验研究收缩仍有一定的缺陷和不足。其中一个局限是缺乏血液灌注率，这可能会显著影响预测的消融区域或温度分布。若在以后的收缩研究中能够考虑到血液灌注率对消融区域和温度的影响，会对未来的临床研究有更大的参考意义。生物组织收缩的计算模型研究暴露于微波高温下的生物组织会发生收缩和膨胀的机械变形。同时研究表明，生物组织收缩的程度远大于其热膨胀程度，所以可以只考虑生物组织的收缩。然而之前提出的生物组织计算模型只关注了热电耦合，忽略了生物组织收缩，导致实际消融区域与预期消融区域不符，。因此，在微波消融的计算模型中考虑生物组织收缩现象可以更准确地预测和评估消融区尺寸，从而优化临床治疗方案。为了测量肝组织的相对收缩，等提出了相对收缩率，并且在 中生成了一个跟踪算法。该算法在用户选择初始标记位置后会自动分析标记的移动。每 帧（）识别一次标记，并且存储标记位置以及两个标记之间的距离。相对收缩率则由加热 后标记相对于其初始位置的移动来定义。在 、和 的温度下，计算得到肝组织的相对收缩率分别为.、.、.、.和.。一些研究还将暴露于高温下的生物组织收缩与蛋白质变性等效应联系起来。等建立了一个数学模型，用于描述在微波消融中由蛋白质变性导致的生物组织收缩。通过一个具有一级反应动力学的三态模型来实现，该模型描述了生物组织分子在、三种状态之间的转变。正是细胞不同状态之间的转换改变了生物组织分子的长度，在生物组织中产生残余应力，在宏观上则表现为生物组织收缩。反应方程式为：=（）式中：、分别为处于自然（存活的）、未折叠（脆弱的）和变性（死亡的）状态的细胞；为反应速率，它是由阿伦尼乌斯方程式（）控制。（）（）（）式中：为活化能，；为通气体常数；为以开尔文为单位测量的绝对温度，；为频率因子，。为了确定生物组织长度的变化，需要一个将生物组织蛋白质状态的变化与细胞长度联系起来的模型。假设生物组织的总长度等于蛋白质不同状态的线性和，可以表示为：（）式中：、分别为处于自然、未折叠和变性状态的细胞的比例；是当