筛查法在疫苗保护效果评价中的应用_修乐欣.pdf

筛查法在疫苗保护效果评价中的应用修乐欣，朱频频，王富珍，郑徽，尹遵栋(中国疾病预防控制中心免疫规划中心，北京 100050)DOI:10.19914/j.CJVI.2023019通信作者:尹遵栋，Email:yinzd chinacdccn第一作者 Email:1956319172 qqcom摘要:疫苗保护效果(Vaccine effectiveness，VE)评价是疫苗在真实世界应用后预防控制针对疾病效果的流行病学评估。筛查法是一种利用病例疫苗接种史的个体水平数据和病例来源人群的疫苗接种率计算 VE 的一种伪生态设计方法，具有容易执行、成本低廉的特点。本文对筛查法 VE 评价的原理、方法、适用情形、优缺点、应用等进行了综述，旨在帮助研究人员更好地了解和合理运用筛查法。关键词:筛查法;疫苗;疫苗接种;保护效果中图分类号:186;331文献标识码:A文章编号:1006916X(2023)01011306Application of the screening method for evaluation of vaccine effectivenessXiu Yuexin，ZhuPinpin，Wang Fuzhen，Zheng Hui，Yin Zundong(National Immunization Program，Chinese Center forDisease Control and Prevention，Beijing 100050，China)Abstract:Vaccine effectiveness(VE)evaluation is the epidemiological evaluation of the effectiveness ofvaccines in the prevention and control of target diseases in the real world The screening method is apseudo-ecological design that uses individual-level vaccination history data of cases and vaccine coveragedata of the case-sourced population to estimate VE The method has good feasibility and low cost In thisreview，we describe principles，methods，appropriate conditions for use，advantages and limitations，andapplications of the screening method in VE evaluation to help researchers better understand and use thismethod Key words:Screening method;Vaccine;Vaccination;Vaccine effectiveness筛查法于 1984 年由 Orenstein1 首次提出，最初用于判断疫苗效果(Vaccine effectiveness，VE)是否在预 期 范 围 内，是 否 需 要 更 仔 细 的 疫 苗 效 力(Vaccine efficacy)评估。筛查法相对容易执行且成本低廉，越来越多地应用于 VE 评价中1。本文结合实例分析，对筛查法 VE 评价的原理、方法、特点、应用等进行综述，为筛查法在突破性感染和 VE 评价中的应用提供参考。1筛查法的原理和方法1.1基本原理筛查法的基本原理1，2 为，假设在一个确定的人群中在给定时期内发生的所有或随机病例样本可得到病例中疫苗接种者比例(Proportionof case vaccinated，PCV)，且假设全人群中疫苗接种比例(Proportion of population vaccinated，PPV)已知;VE 为接种疫苗者相比未接种者发病率减少的百分比，即 VE=1相对危险度;在队列研究中可以直接获得相对危险度，在病例对照研究中若满足罕见病假设则可通过比值比 O 近似获得 3，而筛查法不考虑罕见病假设直接由 O 近似得到4(表 1)。因此，VE=1=1O=1ad/bc，PCV=a/a+c，1PCV=c/a+c，PPV=b/b+d，1PPV=d/b+d，则 VE=1PCV/(1PCV)(1PPV)/PPV(公式 1)。表 1筛查法四格表病例对照(全人群)接种ab未接种cd311中国疫苗和免疫 2023 年 2 月第 29 卷第 1 期1.2适用情形筛查法的适用前提包括只有疾病监测数据和人群水平的疫苗接种率资料、疫苗接种率稳定的阶段(非早期接种时)、能准确获取数据5 以及群体免疫效应不太高的疾病(群体免疫效应可能会通过降低未接种者罹患率 I0而导致低估 VE(VE=1=1Ie/I0)6。只有满足这些情形，在人群疫苗接种率相对较高地区内使用筛查法，VE 估计结果才能稳定且在预期范围内7。1.3数据收集观察性研究需要收集效应修饰因素和混杂因素的变量信息5，前者可引起真实的不同亚组(例如性别)VE 不同;后者由非随机分配导致8，同时与 VE 和疾病相关，并在病例和一般人群中分布不均衡，可导致 VE 结果偏离真实值。Farrington CP 研究表明，假设有理论队列 A 和B，两个队列的人数和 VE 相等，PCV 与 PPV 不等，则将两个队列合并后的总 VE 发生改变，这说明两队列中分布不均衡的因素对结果造成了混杂影响2。筛查法估计 VE 易受时间变量、影响易感性和接种优先性变量、社会人口特征变量等混杂因素的影响5。因此筛查法在收集病例来源、病例和全人群的接种信息时，需同时收集病例和全人群的接种时间、年龄、性别等潜在混杂因素的信息。控制混杂因素的方法主要包括，在研究设计阶段按照已知的混杂因素将病例组和全人群进行匹配，或在资料分析阶段借助 SAS、Stata 等统计软件，将混杂因素作为自变量纳入对数线性模型 LogitPCVm=Logit PPVm+a+b1xm1+bkxmk(公式 2，其中 m 为第 m 层;a 和 c 为常数项;b1k为变量 x1k的回归系数，每层相同;xmk为第 m 层的第 k 个变量)，从而对混杂因素进行调整。先按照已知的混杂因素将病例组和对照组进行匹配，然后利用软件将分层数据拟合到只有常数而不纳入自变量的回归模型Logit PCV=c+Logit PPV(公式 3)，运行获得常数项c 的系数2，即 exp(c)=PCV/(1PCV)/PPV/(1PPV)，VE=1exp(c)。筛查法控制混杂因素的能力有限，主要是由于其全人群疫苗接种率来自管理性数据的研究外部数据来源或患者回忆，导致有暴露风险人群的个体信息无法或不能准确获得9。有时对混杂因素进行调整后仍可能存在残余混杂。例如，一项使用筛查法评估 20112012 年流感疫苗预防英格兰和苏格兰重症监护病房流感病例的 VE 研究表明，在对年龄组、特定风险组、发病周和地区进行调整后，年龄65 岁的特定临床危险组人群 VE 的 95%CI 上限值仍然为负，结果不理想的主要原因可能是由于该人群中发生严重合并症风险较大的人更有可能接种疫苗10。1.4样本量所需最小病例样本量应在确保 VE的 95%CI 下限值高于特定阈值的前提下，使用公式4 计算。其中，N 为病例样本量，VT为预期真实 VE，VL为预期 VE 的 95%CI 下限值，1 为把握度，为显著性水平，为 PPV。在大多数情况下，所需病例样本量随着 VE 和 PPV 的增加而减少;对于给定的样本量，测量精度随着 VE 的增加而增加2。N=(Z/2+Z1)2(1 VL)2(1 VT)(1)VT VL2(公式 4)1.5潜在偏倚筛查法不适于早期接种阶段的原因除了疫苗接种率不稳定的因素外，还有其他一些不适合的因素，如果接种活动(例如新型冠状病毒疫苗接种)是在疾病流行期或高发期而非疾病流行期之前开展，此时由于疾病发病率较高，研究对象在接种后往往很快出现病例，从而引起疫苗接种状态的误判(信息偏倚)。另外，由于暴露风险更高，优先接种人群(例如医务人员)易在接种前发生无症状感染，即先前感染偏倚。故观察性研究大多不适于在早期接种率太低或晚期接种率太高时进行，因为先接种或晚接种人群的暴露和患病风险往往不同。筛查法高度依赖于接种率(包括一般人群和病例的接种率)的准确性，VE 估计在 PCV 和 PPV 非常低或高时最不准确11。基于低特异性患病状态分类结果的研究会低估 VE12，依赖患者回忆或书面记录的研究往往分别会高估或低估接种率13，基于不同来源接种率的 VE 估计值也不同14。筛查法的偏倚如表 25，11，15 所示。1.6筛查法的优缺点在研究人群选择方面，不同于病例对照研究只需从全体病例中抽取部分样本作为病例组，筛查法的病例组应包含全部病例，因为其对照组对应全部一般人群，且不用收集其资料，从而避免了病例对照研究需选择与病例组有可比性的对照组的困难，但需注意作为对照组的全部一般人群疫苗接种率能否代表病例源人群。在组间可比性方面，由于难以对混杂因素进行调整，筛查法病例组和对照组的可比性无法获得保证。在暴露因素方面，相比其他观察性研究例如队列研究，通过管理性数据获得疫苗接种率在降低了研究成本的同时，由于不是直接来自于研究者亲自调查得到的结果，可能会被质疑研究结果的有效性。另外，由于缺乏一般人群的详细信息，筛查法难以开展 VE 随时间的变411CHINESE JOUNAL OF VACCINES AND IMMUNIZATION Vol29No12023化趋势等深入研究。筛查法的优缺点如表 3 所示5，12。表 2筛查法的潜在偏倚偏倚类型含义对 VE 估计的影响就诊受疫苗接种状态影响接种者就诊可能性更低/高高/低估诊断偏倚卫生工作者更偏向于检测未接种者的感染状态高估患病状态错误分类非病例/病例误判为病例/非病例(病例定义的特异性更关键)低估疫苗接种状态错误分类疫苗效果的出现早/晚于特定时间界限或回忆偏倚低估先前感染已知先前感染者接种可能性降低低估虚假衰减未接种者通过自然感染获得免疫力并且速度比接种疫苗快低估幸存者偏倚未接种者死亡可能性更高低估选择偏倚患有严重或基础疾病者接种可能性更高/低低/高估混杂偏倚存在同时影响接种和暴露风险的因素取决于该因素对接种/暴露风险的影响方向表 3筛查法的优缺点优点缺点不用收集对照组资料 疫苗接种率不能代表病例源人群研究成本低管理性数据来源的疫苗接种信息有效性存疑可估计预期突破病例 需要收集所有病例的信息无法调整个体水平变量无法开展深入研究2筛查法在公共卫生领域的应用2.1预测突破病例随着新型冠状病毒疫苗的研制和投入使用，接种新型冠状病毒疫苗后仍然感染新型冠状病毒的病例报道不断增多16-19。疫苗突破性感染(Vaccine breakthrough infection)指接种疫苗后仍罹患了疫苗所预防的疾病20。因为任何疫苗的效果都不能达到 100%，所以疫苗突破性感染的发生在预料之中并且将随疫苗接种率增加而作为全部病例的一部分而增加21。筛查法在突破感染中的最初作用是根据公式 1 绘制的列线图，描述了当 VE 为 40%、50%、60%、70%、80%、90%和 95%时PCV 与 PPV 的关系(图 1)，根据已知的 PPV 和 VE估计理论值 PCV 以推测突破病例的发病率。接种者发病率高于预期值则说明 VE 可能较低并需要进一步评估;低于预期值时要结合与未接种者发病率的比较结果1。图 1不同 VE 时 PCV 与 PPV 之间的关系2.2估计 VE在随机临床试验的疫苗效力基础上，开展真实世界研究可以估计 VE22。筛查法在VE 评价方面的主要应用包括:VE 实时监测，例如流感 VE 评估10，14，23-25;观察 VE 随时间或年