乳腺癌化疗相关骨髓抑制的研究进展_彭庆颖.pdf

临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期Research progress of chemotherapy related bone marrow suppressionin breast cancerPENG Qingying1,ZHANG Yuanqi2*(1.Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000;2.Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang524001,China)ABSTRACT:Breast cancer is the most common cancer among women worldwide.Although the targeted therapy of breastcancer is becoming more and more popular,but chemotherapy is still an important measure to treat the disease,it can killtumor cells and promote tumor volume reduction,reduce the recurrence rate of breast cancer,improve the quality of life ofpatients,and is expected to achieve the goal of cure.However,chemotherapy related adverse reactions are alsoaccompanied,among them,chemotherapy induced bone marrow suppression is a key factor affecting the course and dose ofchemotherapy.There are individual differences in the degree and duration of bone marrow suppression in breast cancerpatients,and the prevention or treatment measures for bone marrow suppression are carried out after the end ofchemotherapy,which greatly increases the difficulty of patient management and the risk of infection,if appropriateindicators can be found to predict patients with bone marrow suppression and early intervention can be given,the prognosisof patients will be improved.This review attempts to study the mechanism and risk factors of bone marrow suppression,soas to provide ideas for the prevention,monitoring and management of chemotherapy related bone marrow suppression in thefuture.KEYWORDS:breast cancer;chemotherapy;bone marrow suppression乳腺癌化疗相关骨髓抑制的研究进展彭庆颖1，张远起2*（1.广东医科大学，广东 湛江，524000；2.广东医科大学附属医院，广东 湛江，524001）摘要：乳腺癌是全球女性最常见的癌症。尽管乳腺癌的靶向治疗日益普及，但化疗仍是治疗该病的重要措施，可起到杀灭肿瘤细胞及促进肿瘤体积缩小的作用，降低乳腺癌的复发率，改善患者的生存质量，有望达到“治愈”的目的。然而化疗相关不良反应也如影随行，其中，化疗诱导的骨髓抑制是影响化疗疗程及剂量的关键因素。乳腺癌患者的骨髓抑制程度以及持续时间存在个体差异，针对骨髓抑制的预防或治疗措施均在化疗结束后进行，这极大增加了患者的管理难度及感染风险，若能探索出合适的指标来预测会发生骨髓抑制的患者并给予及早干预，将改善患者的预后。本综述试图从骨髓抑制机制、危险因素等方面进行研究，为日后预防、监测和管理化疗相关骨髓抑制提供思路。关键词：乳腺癌；化疗；骨髓抑制中图分类号：R273文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)07-0182-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202307053基金项目：2018 年度湛江市科技发展专项资金竞争性分配项目（No.2018A01049）。作者简介：彭庆颖（1995），女，住院医师，硕士在读。研究方向：乳腺癌。*通讯作者：张远起，E-mail:.综述1概述在世界卫生组织国际癌症研究机构（InternationalAgencyfor Research on Cancer,IARC）最新癌症统计数据中显示，乳腺癌是全球女性最常见的癌症，约占新发癌症病例的11.7%1。随着肿瘤研究的不断深入，乳腺癌的治疗方式及药物选择也更加个体化、多样化，各种免疫及靶向药物层出不穷，但化疗仍然是大部分乳腺癌患者治疗的基石。乳腺癌的分子分型及患者自身的基础状态是影响化疗计划的关键，例如针对人表皮生长因子受体 2（human epidermalgrowth factor receptor 2,HER2）阳性乳腺癌，靶向治疗是治疗的中心环节，NOAH 临床试验显示联合靶向药物比单纯化疗有更高的聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）率，但血液学毒性发生也相应增加；对于 HER2 阴性乳腺癌，BCIRG005 提示 AC 序贯 T 与 TAC 方案相比，两者生存率获益相似，但血液系统 3/4 级不良事件发生率存在差异2。不难看出，化疗方案的“推陈出新”的确使患者获得更高的生存率。值得注意的是，乳腺癌患者获益的前提是患者并未因为严重骨髓抑制等不良反应中断或延迟化疗计划。骨髓抑制是化疗最常见的血液学毒性，是影响化疗疗程与剂量的关键。严重骨髓抑制的发生不仅会增加感染的相关风险，甚至导致患者死亡。2化疗相关骨髓抑制机制骨髓作为最主要的造血器官，包括造血细胞和造血微环境两大部分。造血细胞由造血干细胞（hematopoietic stemcells,HSCs）、造血祖细胞（hematopoietic progenitor cells,HPCs）及各系前体细胞等组成。其中，HSCs 是骨髓中最原182-临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期始的造血细胞，由卵黄囊全能间叶细胞分化而来，具有高度自我更新和自我复制能力，可保护造血系统免于各种不同危机下的耗竭，对各种细胞毒性药物较 HPCs 有更强的抵抗能力。HPCs 由 HCSs 进一步分化而来，其增生和分化满足正常造血及各种造血危机，如失血、溶血或感染时血细胞的需求。造血微环境是孕育 HSCs 的“土壤”，是调控造血的中心环节，其增殖分化受粒细胞集落刺激因子（gran-ulocyte colony stimulating factor,G-CSF）、促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）及白细胞介素-1 等刺激各种祖细胞增殖的正性调控因子及干扰素-1、巨噬细胞炎性蛋白-1等起抑制作用的负性调控因子共同调节，二者之间相互制约，维持着造血功能的恒定。研究表明，化疗致骨髓抑制的关键机制就在于 HSCs 及其微环境受损3-4。骨髓抑制即骨髓细胞中的 HSCs/HPCs 受损，而化疗是临床治疗恶性肿瘤的重要手段，其对增殖旺盛的细胞尤其是造血细胞有着与对抗肿瘤细胞的无差别杀伤作用，也是引起骨髓抑制的直接原因之一，而骨髓抑制是乳腺癌化疗后一种常见的副作用。化疗相关骨髓抑制分急性骨髓抑制和长期骨髓损伤两种5，急性骨髓抑制的发生主要是化疗药物诱导的 HPCs 凋亡直至耗竭，一般可通过 G-CSF、EPO、血小板生成素（thrombopoietin,TPO）等即刻恢复，但部分急性骨髓抑制可转为慢性；慢性骨髓抑制的发生机制是由于 HSCs 自我更新受损导致 HSCs 储备持续下降、造血微环境的损伤，这类损伤是潜伏和持久的，几乎无法逆转，甚至在后期癌症巩固治疗中可能恶化为发育不良或骨髓异常综合征。化疗通过诱导受基因毒性或致癌应激影响的细胞衰老来发挥抗癌作用，主要涉及的通路有 DNA 损伤或端粒缩短触发的 p53-p21（Cip1/Waf1）通路和 Ras-Raf-MEK-Erk/p38 激活的 p16（Ink4a）-Rb 通路，然而，如果通路被过度激活或调节不当，可导致干细胞衰竭和过早衰老，造成骨髓抑制6。其次，有研究表明，活性氧（reactive oxygen species,ROS）参与调节各种细胞功能，包括增殖、分化、动员等。当细胞暴露于某些细胞毒性药物后，ROS 水平迅速升高并抑制 HSCs 自我更新过程，诱导 HSCs 衰老。此外，ROS 也可通过过 p53-p21、p38-p16 通路诱导 HSCs 衰老。同样，化疗药物也参与影响着造血微环境中合成分泌的造血因子、干扰黏附分子及趋化因子的转录7。3乳腺癌患者发生化疗相关骨髓抑制的危险因素化疗是乳腺癌全身治疗中的基石，可以降低乳腺癌患者的分期，提高保乳率及 5 年生存率，降低患者复发转移的风险。但值得注意的是，骨髓抑制是化疗药物最常见血液学毒性，其中以发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia,FN）最为常见，其程度和持续时间与感染风险甚至死亡风险存在正相关8，其中 20%30%的 FN 患者需要入院治疗9。骨髓抑制的发生风险主要与化疗方案显著相关，如Poggio 等10在三阴性乳腺癌新辅助化疗中发现含铂方案与病理完全缓解率相关，但代价是血液学毒性增加；苏静等11对比多西紫杉醇与多西紫杉醇联合吡柔比星和环磷酰胺在局部进展期乳腺癌化疗中观察到后者的、度血液学毒性反应的发生率为 71.4%，显著高于前者；相关研究显示，蒽环类同时联合环磷酰胺和紫杉醇类比蒽环类联合环磷酰胺序贯紫杉醇类，后者的骨髓抑制发生率更高12；苏贺等13在一项老年恶性肿瘤术后化疗相关性贫血的临床分析中发现，完成 3 个周期化疗的乳腺癌患者发生贫血的概率为 34.5%，并且化疗周期的增加会升高贫血的发生率；值得注意的是，化疗剂量及密度也是影响骨髓抑制发生率的重要原因14。上述研究提示，化疗药物类型、联合或序贯、化疗周期、剂量及密度均与骨髓抑制发生率存在相关性。此外，患者自身基础情况也是影响骨髓抑制的另一重要影响因素。主要包括：年龄65岁且接受全量化疗；既往接受过化疗或放疗；持续中性粒细胞减少症；肿瘤侵犯骨髓；近期手术和/或开放性创伤；全身体能状况较差，合并其他疾病，如肝（血清胆红素超过正常值 2 倍以上）、肾（肌酐清除率50 mL/min）、心、肺、内分泌等基础疾病；营养状况差；慢性免疫抑制状态，如人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染，器官移植和移植后的长期免疫抑制等。目前还没有关于 FN 风险评估的统一模型，因此针对具体患者应该根据其具体情况进行个体化独立的临床判断15。除此之外，基因多态性也是导致骨髓抑制的重要原因。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）是基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的 DNA 序列多态性，是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90%以上。这类遗传