弱精子症病因及临床诊疗专家共识_潘伯臣.pdf

书书书中华医学会生殖医学分会专家共识 ：【收稿日期】【作者简介】潘伯臣，中国医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 生殖医 学中心男科（通讯作者：黄学锋 ；黄国宁 ）弱精子症病因及临床诊疗专家共识潘伯臣，孙莹璞，孙海翔，邓成艳，刘平，周灿权，冯云，郝桂敏，卢文红，全松，沈浣，师娟子，滕晓明，王晓红，王秀霞，伍琼芳，曾勇，张松英，钟影，黄学锋，黄国宁（中华医学会生殖医学分会第五届委员会）【摘要】世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第版）将精液中前向运动的精子比例低于参考值下限（）的病症定义为弱精子症。弱精子症是导致男性不育的常见原因，其病因复杂多样，诊断和治疗中有不少问题尚待明确和探讨。为此，中华医学会生殖医学分会组织男性生殖领域专家，以循证医学资料为依据，参考国内外研究最新进展，结合专家的诊疗经验和意见，共同制定本共识。【关键词】弱精子症；病因；诊断；治疗；专家共识【中图分类号】【文献标识码】，【】（）（），（），【】；（，（）：）背景不孕不育是影响夫妇双方和家庭的全球性健康问题，大约有 的夫妇受到不育症的困扰。其中，约 的不孕不育系因男性因素造成，而不孕不育夫妇中有 的男性存在生殖指标异常。弱精子症是导致男性不育的常见原因，其病因复杂多样，诊断和治疗中有不少问题尚待明确和探讨。为此，中华医学会生殖医学分会组织男性生殖领域专家以循证医学资料为依据，参考国内外研究最新进展，结合专家的诊疗经验和意见，共同制定本共识，生殖医学杂志 年月第 卷第期以期为生殖男科及相关领域的医生提供临床诊治参考。方法按照中华医学会共识制定要求，本共识由中华医学会生殖医学分会发起，生殖男科与精子库学组组织与撰写。本共识以“弱精子症”“精子活力”“”“”等为检索词，系统检索了中文 和万方数据库、英文 和 等数据库。设计与制定步骤参考了世界卫生组织发布的 世界卫生组织指南制定手册、中华医学会发布的 制订修订临床诊疗指南的基本方法和程序和中华医学会生殖医学分会发布的 指南共识的制定规范（）。形成的初稿经全体参与专家讨论修订，最终形成共识。本共识中，证据质量评价及其定义如下：高质量（），进一步研究将不大可能改变评价效力的可信度；中等质量（），进一步的研究将有可能对评价效力可信度产生重要影响，并且可能改变评价结果；低质量（），进一步的研究极有可能对评价效力可信度产生重要 影 响，并且改变评 价结果；极 低质量（），任何评价效力都不确定。推荐强度分级及其定义如下：强推荐（），当明确显示干预措施利大于弊或弊大于利时；弱推荐（），当利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当时。内容一、定义精液中精子的运动可以分为快速前向运动（级精子）、缓慢前向运动（级精子）和非前向运动（级精子）。不同时期世界卫生组织精液检验手册对弱精子症的定义有所不同。世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第版）不再区分级和级精子，统称为前向运动精子，并将精液中前向运动的精子比例低于参考值下限（）的病症定义为弱精子症（）。第版手册同时给出了精子总活力（即前向运动和非前向运动精子总和）的参考值为 ；有的学者则将精子总活力小于 的情况也定义为弱精子症。但是，考虑到在自然情况下，真正能够使女方受孕的是前向运动精子，因此，即使精子总活力正常，如果前向运动精子比例低于 ，仍须考虑诊断为弱精子症；相反，如果前向运动精子达到 ，但总活力达不到 时，虽然可以诊断为弱精子症，但其实际临床意义有限，更多的可能是用于疗效观察或判定存活精子。在从事研究或阅读文献时应该首先明确该项研究或文献中弱精子症的定义，以免混淆。统一的诊断标准有助于临床分类、处理及预后判断。临床上，弱精子症患者常合并有精子数量的减少（精子总数少于 ）和畸形精子的增加（正常形态精子占比），这种情况下，应分别诊断为少弱精子症（）、弱畸精子症（）或少弱畸精子症（），其 内 容 不 在本共识讨论范围内。前向运动精子百分率是一项重要的精子质量参数，对男性自然妊娠和辅助生殖助孕结局具有一定的预测价值。专家共识：弱精子症定义所指的精子活力有两种：前向运动精子百分率和精子总活力，但以前一种情形为多见。无论是临床实践还是研究结果发表，弱精子症定义的内涵要清晰明确。（）二、流行病学特征一般男性人群中弱精子症的患病率尚不清楚。男性不育或不孕不育夫妇中男性弱精子症的流行病学研究结果报道存在差异，患病率从 至 不等。我国李维娜等 对 例不育男性的调查显示，弱精子症的占比为 ；徐廷云等 对 例以不育为主诉的男性进行研究显示，弱精子症的占比达 。国外 等 关于 对不孕夫妇的研究显示，弱精子症在男性不育中占比 ；等 对 对不育夫妇的研究也显示弱精子症在男性不育中占比 。而一份欧洲（法国）的研究报告显示，不孕不育夫妇中的男性 表现为弱精子症。这种差异可能与种族、生活习惯和地理环境等差异有关，也可能与调查人群的选择、调查方法的差异以及不同的诊断标准有关。但总体可以看出，弱精子症是男性不育的 重要 原 因，患 病 人群 庞 大，临床上 需要积极应对。专家共识：弱精子症是男性不育常见的病因，患病率高，患者人数多，应该引起医学界的高度重视，在健康管理和临床诊治上给予积极应对。（）三、病因高危因素及发病机制弱精子症是由单独一种或多种原因联合作用而导致的一种临床表现。引起弱精子症的病因众多，归纳起来可分为先天性和获得性两大类。其中，先生殖医学杂志 年月第 卷第期天性病因主要包括精子运动相关基因的突变、线粒体基因缺陷、膜离子通道蛋白改变、精子鞭毛超微结构及功能异常等；而获得性病因主要是其它自身疾病或外部因素导致的继发性精子损伤，包括生殖道感染、精索静脉曲张、其它系统疾病（如甲状腺疾病、肥胖等）、环境因素、生活习惯及心理压力等。（一）先天性异常 精子尾部异常精子运动是由精子尾部驱动的，精子尾部鞭毛结构和功能正常是精子运动的必要条件，尾部结构包括其超微结构的改变可以导致弱精子症。已知精子尾部异常的疾病或病因包括原发性纤毛运动障碍（，）、多发性精子鞭毛形态异常（，）和精子尾部鞭毛的精子环（）结构缺陷等。是一种常染色体隐性遗传疾病，世界范围内患病率约为 。患者常表现为慢性鼻窦炎、支气管扩张等，部分患者可有内脏逆位，多数成年男性表现为精子活力差而导致的不育；其原因是 相关基因突变导致鞭毛中双微管之间动力臂蛋白结构异常，约半数病例同时会有中心微管复合物和放射轴的形成异常 。为一种特殊类型的 ，但也有学者建议将其列为单独的疾病。主要影响精子尾部主段。患者除精子结构和功能异常外，没有身体其他部位的表型异常。患者临床表现为原发性不育；精子活动率低或完全不动，精子存活率明显高于活动率；光镜下形态学观察表现为精子鞭毛多样化形态异常，如缺失、短、弯曲、卷曲、不规则形等；透射电镜可观察到鞭毛超微结构异常，如中央微管和动力蛋白臂的缺失、纤维鞘组装紊乱等。与 引起的弱精子症不同，引起的精子活动减弱绝大多数伴有精子尾部光学显微镜下的形态学改变，因此，严格意义上讲，应该称之为弱畸精子症。精子环是连接精子尾部中段和主段的纤维致密环状结构，其生理作用为诱发和控制精子鞭毛主段的正确发育组装，也是精子尾部中段和主段之间的蛋白扩散屏障，限制精子蛋白在两部分间的自由扩散。精子环的形成与 蛋白家族等蛋白有关，其基因突变可以导致精子环有缺陷或无精子环形成，精子鞭毛结构严重缺陷，精子活力下降，造成男性不育，但发生率并不高 。专家共识：对存在精子发育异常的患者推荐接受全外显子测序，寻找相应致病基因；对于有意向选择卵胞浆内单精子显微注射（，）获得子代的患者，在接受此项技术前要充分做好遗传咨询，充分告知其相关风险，并建议选择做胚胎移植前诊断和酌情考虑产前胎儿筛查。（）膜离子通道蛋白改变精子细胞质膜上的离子通道控制着精子膜势能，调控精子细胞内、等的浓度，对于精子活动是至关重要的。人类精子鞭毛摆动至少可被类离子通道调控：通道（如 ）、通道（如 ）、通道（如 ）、通道（如 ）。其中，细胞内高以及低 将抑制精子活力，而细胞内碱化以及 升高对于精子活力、获能、超活化运动及顶体反应等是非常重要的。人体精子 浓度是“外高内低”，细胞外 浓度是细胞内的 倍左右，这个浓度梯度可能是由质膜 酶亚型（，）、精子阳离子通道 （）、电压门控钙离子通道（，）、瞬时受体电位通道（，）、环苷酸门控通道（，）来维持的。其中，是一种精子特异性、弱电压依赖性、钙离子选择性、敏感的离子通道，表达于精子鞭毛主段，控制带正电荷的 进入精子细胞 。另一方面，人体精子浓度是“外低内高”，血清 浓度是射出精子的，精子细胞的 值低，处于酸性环境；而精子 交 换 泵（，）可以将精子内 交换出细胞外，起到碱化精子细胞内环境的作用。研究证明，（）对人 精 子 活 力 是 必 不 可 少 的，而 和 功能异常可以引起弱精子症，。专家共识：以改善膜离子通道功能为靶向的弱精子症药物治疗（包括中药方剂）在动物实验显示一定的疗效，但总体处于动物实验阶段，尚需要积累临床资料，目前不建议临床常规使用。（）线粒体基因及功能异常线粒体作为细胞器是精子运动的供能中心，其结构的完整性和功能状态直接影响精子的运动能力。人类 精 子 线 粒体（生殖医学杂志 年月第 卷第期，）是一个 的双链环状 分子，编码两个 、个 和 个多肽链，这些编码产物是线粒体呼吸和氧化磷酸化（，）所必需的。是裸露的 ，缺少组蛋白和 结合蛋白的保护，易受活性氧（，）的攻击，造成氧化损伤，且 缺少有效的修复系统，造成 变异率高。目前已经有研究证明 损伤可能影响精子的正常功能。突变、缺失或是拷贝数改变同样可以导致精子活力下降 。临床检测线粒体功能可能对解释弱精子症的发病机制有所帮助，改善线粒体功能有望改善 患 者 临 床 结 局，但 尚 缺 乏 有 效 的 临 床 研 究证据。专家共识：检测精子线粒体功能可能有助于查找弱精子症的病因或解释发病机制，但其临床有效性尚待证实。（）（二）获得性病因生殖道感染男性生殖道感染会影响精子质量，有可能造成 升 高、精 子 细 胞 膜 损 伤，进 而 影 响 精 子 活力。感染部位主要包括附睾、前列腺、精囊；有时，感染可以累及睾丸，导致睾丸生精功能受损及精子活力减弱。（）附睾炎：急性附睾炎表现为附睾肿胀、疼痛，阴囊红肿、皮温升高，有时可伴有睾丸炎，引起睾丸肿胀，严重者可有全身脓毒血症 。但临床上慢性附睾炎更常见，可由急性附睾炎治疗不彻底转变而来，但更多的慢性附睾炎起病过程症状不明显。体格检查可有附睾及或睾丸触痛、附睾头部或尾部硬结等。慢性炎症损伤可能导致附睾分泌功能下降，导致精子成熟及获能障碍，继而导致弱精子症的发生。病情可仅表现为弱精子症，也可表现为免疫性不育，少数情况下甚至可引起梗阻性无精子症。（）精囊炎：精囊是一对高度迂曲的盲管状腺体，由卷曲的管道及其分支构成，位于前列腺的后上方，介于膀胱与直肠之间。精囊液约占精液量的 左右，含有果糖及各类蛋白质等，为运送和储存精子提供载体和营养物质。患精囊炎时，精囊内壁炎症充血、血管破裂，可以表现为血精、射精痛等，长期炎症还会导致精囊结石的形成。精囊炎症可以导致精囊分泌功能受损、精浆成分比例改变、值变化等，精液常规分析可表现为精液量少、精液不液化、精子活力弱等，；精浆生化分析中可能出现果糖水平下降、弹性蛋白酶升高，。（）前列腺炎：前列腺炎是非常常见的男性泌尿生殖道疾病，平均发病率为 。美国国立卫生研究院（）将前列腺炎分为以下型：型为急性细菌性前列腺炎（，），型慢性细菌性前列腺炎（，），型慢性非细菌性前列腺炎慢性盆腔疼痛综合征（，），以及型无症状炎症性前列腺炎（，）。其中 是最常见的一种，表现为至少个月以上的慢性骨盆疼痛症状，无泌尿道细菌感染，但会存在泌尿系统症状或性功能障碍。前列腺液是精液的重要组成部分，约占精液量的，对于精液的 值、精液的液化有着重要作用。前列腺炎可以由于精浆中致病微生物的增加影响精子质量，导致弱精子症。长期的慢性前列腺炎还可以导致前列腺小管的堵塞、前列腺分泌功能异常、精浆成分及 值改变等。例如，精浆锌具有抗菌和抗氧化作用，能维持精子染色质完整性，并