妊娠合并抗凝血酶缺陷症的诊治现状_赵非霞.pdf

综述妊娠合并抗凝血酶缺陷症的诊治现状赵非霞，张培莉，孙国强，程瑶作者单位：湖北 武汉，武汉科技大学；湖北 武汉，湖北省妇幼保健院产科作者简介：赵非霞，武汉科技大学硕士研究生在读，主要研究方向为产科学。孙国强，博士，主任医师，硕士生导师，主要研究方向为胎儿生长发育、产前诊断妊娠期高血压、高危妊娠及危重急症处理等。通信作者，：【关键词】抗凝血酶缺陷症；静脉血栓栓塞症；诊断；治疗【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（）：.近年研究发现妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症（，）的发生率呈增加趋势。如果孕妇本身存在某些遗传或免疫缺陷，或其他高危因素如高龄、子痫前期等，均可使其血栓形成倾向增加。抗凝血酶（，）缺陷症作为常见的一种易栓症目前仍未被充分认识，对于妊娠期妇女来说，随着妊娠进展，其凝血和纤溶系统在一个新的水平达成平衡以保护机体，孕妇处于生理性高凝状态，血栓风险增加，一旦平衡状态被打破，则有可能发生血栓及不良妊娠结局，而 缺乏会进一步增加妊娠妇女血栓及不良妊娠结局的发生风险。本文将对目前妊娠合并 缺陷症诊治和临床管理现状进行讨论，以提高对妊娠合并 缺陷症的认识，减少妊娠不良结局的发生。静脉血栓栓塞症与抗凝血酶缺陷症的流行病学特征 静静脉脉血血栓栓栓栓塞塞症症妊娠及产褥期的诸多生理性改变，使孕产妇同时具备静脉血栓形成 三要素，即高凝状态、静脉淤滞和血管损伤，导致孕产妇生理性的高凝状态。妊娠期妇女发生 的风险约为同年龄非妊娠妇女的 倍。主要包括深静脉血栓形成（，）和肺栓塞（，）两种类型。目前我国产科领域 发生率尚不明确，国外报道的孕产妇 的总发生率为.，我国孕产妇围产期 发生率为.。国内外妇女产褥期 发生率均高于妊娠期，孕晚期是妊娠期 风险的最高时期，而产褥早期 发生风险比孕晚期更高，另外，行剖宫产术的产妇 发生率明显高于阴道分娩者。高龄、肥胖、多胎妊娠、妊娠期合并症和（或）并发症、遗传性易栓症、辅助生殖技术、剖宫产术等与分娩相关因素都是目前被广为认可的 危险因素。随着我国生育政策的调整，发生 的风险明显增加，研究显示我国妇女妊娠期和产褥期 的发病率呈现上升趋势。既往有 病史是妊娠期妇女发生 最重要的危险因素，有 病史的妇女在之后怀孕期间复发 的风险比无 病史妇女高。对于既往有 病史的妊娠期妇女，进行预防性抗凝治疗能够减少妊娠期及产褥期 的复发。抗抗凝凝血血酶酶缺缺陷陷症症 缺陷症的发病率并不明确，目前报道较多的为遗传性 缺陷症，遗传性 缺陷症在普通人群中发生率为.，在 患者中发生率为 。遗传性纯合子 缺陷症通常是致命的，与其他遗传性易栓症相比，遗传性杂合子 缺陷症血栓风险更高，如果不治疗，患者一生中发生 的风险为，如果不进行持续抗凝治疗，复发率（）也很高。遗传性 缺陷症中 的 事件无明显诱因，是继发于暂时性危险因素，如怀孕等。的一项荟萃分析显示妊娠相关性 合并未治疗 缺陷症的绝对风险为产前.和产后.。缺陷症的血栓形成风险及复发风险高于其他遗传性易栓症，即使是轻度低 水平也与 发生风险增加相关。研究显示 缺陷者首次 的年发生率显著高于非 缺陷者；缺乏的 患者需要进行长期抗凝治疗，在没有抗凝治疗的情况下，缺乏的 患者的年复发风险明显高于非 缺乏的 患者，分别为.和.，接受抗凝血剂治疗后，缺乏的 患者年复发风险为.，而非 缺乏的 患者为.。中国计划生育和妇产科 年 第 卷 第 期 抗凝血酶的抗凝机制 是由肝脏和血管内皮细胞合成的一种单链糖蛋白，是一种天然抗凝物质，属于丝氨酸蛋白酶抑制物，人体 凝血酶的灭活作用都是靠它完成。结构具有高度灵活性，其表面有肝素结合区和蛋白酶活性抑制区（反应部位）两个重要的功能区。的蛋白酶活性抑制区可形成反应中心环，肝素结合区能够识别肝素和硫酸肝素中的五聚多糖结构并与之结合，从而使 分子构象发生变化，暴露出反应中心环，从而将其与凝血酶和因子 结合的能力分别提高 倍和 倍。主要就是通过这种变构作用与凝血酶和活化因子（）结合形成复合物，使之失活，而且它能够抑制活化的凝血因子、和（，和）。与其他丝氨酸蛋白酶抑制物的重要区别在于其反应环部分暴露，并且在与肝素类分子结合后完全暴露，从而使其活性增加 倍。抗凝血酶缺陷症的病因 缺陷症是一种罕见的疾病，依据发病原因可分为遗传性 缺陷症及获得性 缺陷症两种类型。遗遗传传性性抗抗凝凝血血酶酶缺缺陷陷症症 的编码基因位于人类 号染色体长臂 位点，包含 个内含子、个外显子。基因的各个外显子均可发生突变，目前报道的有 种不同的 基因突变。临床根据 活性水平和抗原含量将遗传性 缺陷症分为 型：型是 抗原水平和活性均降低，即合成减少；型是抗原水平正常而活性降低，即功能异常。型可分为 种类型：反应部位缺损（）、肝素结合部位缺损（）和多效性缺陷（）。型发生率约为型的 倍。遗传性 缺陷症的血栓形成风险高于其他遗传性易栓症，即使是轻度低 水平也与 复发风险增加相关。获获得得性性抗抗凝凝血血酶酶缺缺乏乏症症获得性易栓症主要发生于各种获得性疾病或具有获得性危险因素的患者，导致获得性 缺乏症的原因主要有，：合成减少，如营养不良、肝病、新生儿状态等；排泄增加，如肠易激惹综合征、肾病综合征、糖尿病、蛋白丢失性肠病；消耗增加，如急性或近期、弥散性血管内凝血、败血症、手术、创伤、烧伤、大出血、子痫前期、怀孕、产后、溶血性尿毒症综合征、全身炎症反应综合征；药物引起的消耗，如肝素、口服避孕药、激素替代疗法、门冬酰胺酶；体外循环，如血液透析、血浆置换、体外循环、体外膜肺氧合。遗传性易栓因素和获得性易栓因素同时存在时，血栓栓塞性疾病发生风险更高。抗凝血酶缺陷症与妊娠 缺乏患者发生 的风险较高，复发率较高。他们可能表现出严重的血栓形成倾向，包括儿童血栓形成和妊娠并发症，。遗传性 缺陷的疾病外显率非常高，在缺乏 的情况下，血栓形成的风险在 岁左右显著增加，大约 的 缺陷症患者在 岁之前发生血栓。在 缺陷症中，杂合子 型 亚型发生 的风险较低，型缺陷、纯合子 型 亚型、型 突变、型 突变的患者发生 的风险显著增加，其中 型缺陷的血栓形成风险最高，在发生血栓栓塞事件的 缺陷症患者中，为 型缺陷，。缺陷患者中纯合子状态的存活概率很小，发生血栓栓塞事件的患者通常是杂合子，迄今为止，仅有的 缺陷纯合子个体为携带 缺陷，纯合子 缺陷的孕妇可能无法怀孕到足月，即使经过治疗，活产率只有.，。妊娠会进一步增加血栓倾向患者 的风险，从 缺乏症的家庭调查结果来看，缺乏症患者妊娠相关 的相对风险为.（.），其中妊娠前相对风险为.（.），妊娠后为.（.）。如果患者有血栓家族史，血栓风险将会增大，对于无 家族史但合并 缺乏的患者，血栓的绝对风险似乎较低（），对于有 家族史且合并 缺乏的患者，血栓风险显著增大（.；.）。此外，由于胎盘循环障碍，杂合型 型 缺乏的孕妇发生产科并发症的风险也会增加。抗凝血酶缺陷症的筛查 缺陷症临床表现以静脉血栓形成为主，尤其是下肢，其次是其他少见部位的静脉血栓，极少发生动脉系统血栓。患者多以下肢 导致下肢肿胀、疼痛为首发症状。双下肢深静脉彩超为深静脉血栓首选辅助检查，诊断的金标准为静脉造影。对所有的 患者，应详细记录其病史、家族史等相关信息，来决定是否需要进一步检测 缺乏与否或其他血栓形成危险因素。目前还没有针对 缺陷症或任何其他类型的遗传性血栓形成检测的指南发表。由于 缺乏与血栓形成高风险相关，缺乏相关的血栓形成事件在临床上有明显的表现，如早发、复发、特发性来源、不典型定位和血栓家族病史等，建议对以下几类血栓患者进行筛查与诊断，：岁以下的 患者；无明显诱因的特发性 患者；有明确家族史的 患者；复发性 患者；少见部位（脾静脉、颅内静脉、门静脉、肠系膜静脉、肝静脉、肾静脉、上肢深静脉）或多部位、累及范围广的 患者。如果没有上述病史，不建议妇女在怀孕前进行遗传性易栓症筛查，即使是在使用复方口服避孕药（）时也不建议进行筛查。筛查的时机：筛查应在急性血栓事件 周后进行，如果接受了抗凝治疗，应在停止抗凝治疗 周以上进行，。水平还受其他获得性因素影响，因此不能仅通过一次实验室检测结果便确诊遗传性 缺陷。等报道了 例没有血栓病史和家族 血栓病史的 岁妇女，她在第 次怀孕期间发生了，该患者在肝素治疗期间 活性水平低至，即使在整个药物治疗结束 周后，活性水平仍只有，因此怀疑有遗传性 缺乏，并对她父母的 活性进行检测，父亲 活性正常（），母亲 活性较低（），患者本人 抗原水平也较低，为.。通过对患者及其母亲进行基因检测，最终确诊为 型遗传性 缺陷症。所以即使没有个人或家族血栓形成史，如果在 急性期发现非常低的 活性和肝素抵抗，也应怀疑遗传性 缺乏症，并在慢性期重新检测 活性，进一步确认是否有遗传性 缺乏。抗凝血酶缺陷症的诊断 抗抗凝凝血血酶酶缺缺乏乏的的实实验验室室诊诊断断 缺乏的实验室诊断要点是血清学 水平下降。测定的两种主要类型是活性检测（功能测定）和数量检测（抗原浓度测定）。正常人 的血浆浓度为 ，活性为 ，但建议每个实验室使用本地区人群的样本建立自己的参考值，。缺乏的患者，其 活性水平通常明显低于正常范围（大多数都 ），；然而，型缺陷患者的水平也可能高达，甚至高于，。根据经验和文献数据，等总结了一种用于遗传性 缺陷诊断的实用方法，活性水平，则排除 缺乏，活性水平，则应该寻找是否有可能导致 缺乏的因素，在第 次检测后几周应进行确认性 检测，高度提示 缺乏，足以指导急性期 患者的进一步治疗，尤其是有阳性家族史的患者，如果 活性水平处于临界水平（），应考虑进行基因分析或检测其他家庭成员是否有 缺陷进而来确认 的缺乏。活性测定的方法有基于凝血酶的 法和基于因子 的酰胺分解显色法，能够评估血浆 的抗 或抗 活性，。因为基于凝血酶和因子 的分析都是用血浆样本中的肝素进行的，检测结果取决于与 和 的相互作用，因此不能区分 和 缺陷亚型，可以考虑通过基因测序进行 检测来确定 基因突变的类型。抗原浓度测定的方法包括免疫比浊法、火箭免疫电泳、酶联免疫吸附试验（）和放射免疫扩散，目前常采用的是免疫比浊法。进行 活性测定后，抗原浓度测定就可用于确定 缺陷的类型（型或 型），通过交叉免疫电泳分析 型缺陷中的肝素亲和力，使用不同电泳条件对血浆 进行 分析可以更好地描述缺陷类型。基基因因检检测测许多研究表明，遗传性 缺陷症的临床表现和严重程度的多样性取决于 基因突变的类型。由于血栓形成的风险与 缺陷症的亚型相关，而血浆测定有时无法确定这些亚型，因此，条件允许的情况下可以对患者进行基因检测。减少的获得性病因比遗传性 缺乏更常见，因此，应在排除获得性缺乏的情况后进行基因检测，以证实 缺乏，并明确亚型。虽然遗传性的 缺陷症是显性遗传病，但该疾病可能会存在以下 种情况：新发突变、轻度型 缺乏症（可能在纯合子或有额外的风险因素时增加血栓形成的风险）以及先天性糖基化障碍，这些都是隐性疾病。另外，当一个特定的遗传缺陷被发现时，应当进行完整的家庭筛查和基因咨询，但阴性的血栓形成家族史不一定能排除凝血酶原缺乏症，因为患者本人可能为纯合子 型 亚型或家族里第一个 变体。妊娠相关的抗凝血酶缺陷症的治疗 缺陷症的治疗主要分为血栓栓塞症的治疗和预防血栓复发的治疗。遗传性 缺陷症目前尚无根治方法，获得性 缺陷症应积极治疗原发疾病，祛除和纠正诱发因素。静静脉脉血血栓栓栓栓塞塞症症的的治治疗疗有血栓形成倾向的患者急性 的治疗与无血栓形成倾向的患者基本相同，根据严重程度进行抗凝治疗、溶栓治疗、取栓或其他治疗，。妊娠期 的治疗：若仅存在 而无肺血栓栓塞症时，采用保守治疗和药物治疗。保守治疗包括腿部压迫疗法（穿弹性长袜等）、避免久站久坐等。药物治疗包括抗凝治疗和溶栓治疗。抗凝治疗是金标准，建议使用治疗剂量的肝素或磺达肝癸钠进行抗凝治疗，通常不建议使用华法林或（新型口服抗凝药）进行抗凝治疗。年美国妇产科医师协会（）指南推荐妊娠期抗凝首选普通肝素（）和低分子肝素（）。如果治疗后 风险仍然存在，建议在家中继续使用肝素钙进行预防，直到分娩前。根据病情可考虑 的导管治疗（导管定向溶栓、取栓等）、放置临