趋化因子网络影响肝细胞癌恶性进程的研究进展_宗宇达.pdf

critical mediator of thrombosis J J Clin Invest，2015;125(12):4638-54.49Wu Y，Zhang K，Zhao L，et al Increased serum HMGB1 is related tooxidative stress in patients with atrial fibrillation J J Int Med es，2013;41(6):1796-802.50Qu C，Wang XW，Huang C，et al High mobility group box 1 genepolymorphism is associated with the risk of postoperative atrial fibril-lation after coronary artery bypass surgery J J Cardiothorac Surg，2015;10:88.51Xu Q，Bo L，Hu J，et al High mobility group box 1 was associatedwith thrombosis in patients with atrial fibrillation J Medicine(Bal-timore)，2018;97(13):e132.52Corban MT，Toya T，Ahmad A，et al Atrial fibrillation and endotheli-al dysfunction:a potential link J?Mayo Clin Proc，2021;96(6):1609-21.53Kornej J，Borschel CS，Benjamin EJ，et al Epidemiology of atrial fi-brillation in the 21st century:novel methods and new insights J Circ es，2020;127(1):4-20.2021-12-20 修回(编辑李和旭)趋化因子网络影响肝细胞癌恶性进程的研究进展宗宇达1田玥2梁立春3王伟群3刘春宇4杨欣欣4曲义坤4冯垚4(1 佳木斯大学公共卫生学院，黑龙江佳木斯154002;2 黑龙江中医药大学;佳木斯大学3 基础医学院;4 临床医学院)关键词 趋化因子;肝癌;免疫细胞招募;转移中图分类号 735.7 文献标识码 A 文章编号 1005-9202(2023)03-0756-05;doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2023.03.060基金项目:黑龙江省自然科学基金联合引导项目(LH2021H109);2022 年度黑龙江省省属高等学校基本科研业务费科研项目通信作者:冯垚(1986-)，女，硕士，主治医师，主要从事研究中医中药学研究。第一作者:宗宇达(2004-)，男，本科在读，主要从事研究预防医学研究。肝细胞癌(HCC)是全球癌症类型中死亡率最高的恶性肿瘤之一，它是原发性肝癌的主要类型，占所有肝癌病例的 90%1。据研究，在西方国家 HCC主要与肝硬化、继发丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精中毒有关，而在世界其他地区，HCC 则主要与乙型肝炎病毒(HBV)感染有关2，3。流行病学研究表明，HCC 患者预后较差，其中位生存期为 11 个月，全部病例的 1 年生存率小于 50%4。在 HCC 早期，肿瘤可被有效切除，患者生存时间相对较长，而在 HCC 晚期，由于发生转移，患者生存时间则明显缩短5。对于晚期 HCC 患者，标准化疗是无效的，主要的治疗手段除了肝切除和肝移植术外，还包括其他治疗方法如经动脉化疗栓塞(TACE)、乙醇注射、射频或微波消融及选择性体内放射治疗技术(SIT)等6。然而，目前除了肝切除和肝移植术可使患者 5 年生存率提高到 70%以外，其他治疗方法疗效欠佳4。趋化因子存在于淋巴系统和各种组织中，其主要功能是在免疫反应中协调免疫细胞的迁移及参与淋巴组织的发育7。根据保守位点上存在的4 个半胱氨酸残基位置，趋化因子可分为 CXC、CC、CX3C和 XC4 个亚家族8。趋化因子的功能主要是其 7次跨膜 G 蛋白耦联同源受体(GPCs)介导的，根据趋化因子配体来源的不同，这些受体被分类命名为CC、CXC、CX3C 和 XC9，10。在肿瘤微环境(TME)中，趋化因子可由肿瘤细胞及其他细胞(如免疫细胞和基质细胞)所表达。趋化因子作为趋化剂，可协调免疫细胞向 TME 浸润，它们会以时空的方式调节肿瘤的免疫反应11。此外，趋化因子还可直接靶向 TME 中的非免疫细胞(包括肿瘤细胞和血管内皮细胞)，它们也被证实可以调节肿瘤的增殖、肿瘤干细胞特性及肿瘤的侵袭和转移。因此，趋化因子直接或间接地影响肿瘤免疫和肿瘤进程，从而对肿瘤的发展、治疗和预后产生重大影响12。本文将回顾重要的趋化因子/受体轴通过允许肿瘤细胞逃避免疫系统和促进炎症、血管生成、增殖和转移来影响的 HCC 发生、演进的研究成果。1CX3CL1/CX3C1 轴与 HCC作为 CX3C 趋化因子亚家族中的唯一成员，CX3CL1 可以膜结合型和分泌型两种形式存在于体内。CXC3 是 CX3CL1 的 唯 一 受 体，CX3CL1/CX3C1 轴被证实具有调控炎症细胞趋化和肿瘤细胞黏附等功能，该系统可能具有抗肿瘤和促肿瘤的双重作用13。在 HCC 研究中发现，脊柱转移瘤中657中国老年学杂志 2023 年 2 月第 43 卷可检测到 CX3CL1/CX3C1 表达上调，且骨髓内皮细胞可通过分泌可溶性 CX3CL1 促进 HCC 细胞向脊柱的迁移和侵袭，此外骨髓内皮细胞分泌的CX3CL1 还可促进转移来的 HCC 细胞在脊柱的生长，而当中和 CX3CL1 后上述促进作用则被抑制14。Zheng 等15发现，人结肠癌中 CX3C1 的表达上调与预后较差相关，TME 中缺乏 CX3C1 可显著抑制血管生成相关巨噬细胞的积累和结肠癌细胞向肝脏的转移，提示结肠癌 TME 中缺失 CX3C1 可导致巨噬细胞凋亡，进而通过促使肿瘤血管生成受损而抑制结肠癌发生肝转移。与上述 CX3CL1/CX3C1 轴促进 HCC 研究成果相反，Chen 等16发现 HCC 组织中低 CX3CL1、高 mi-561-5p 水平与HCC 的肺转移和预后不良相关。机制研究表明，CX3CL1 通过信号传导转录激活因子(STAT)3 信号刺激 CX3C1+自然杀伤(NK)细胞的趋化性和细胞毒性来发挥抗 HCC 作用，而 mi-561-5p 可通过下调 CX3CL1 mNA 的表达，导致 CX3C1+NK 细胞的浸润减少和调控功能降低，从而促进 HCC 的生长和肺转移16。同样，Miao 等17证实 CX3C1/磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)信号通路在 CXCL3 诱导的血小板迁移中具有至关重要的作用，HCC 细胞衍生的CX3CL1 有助于血小板向肿瘤浸润，并继而诱导HCC 细胞凋亡。2CXCL12/CXC4 轴与 HCCCXCL12/CXC4 轴被认为是调节血管生成的重要因素，而血管生成对 HCC 的生长和进展至关重要。利用免疫组化技术，Li 等18发现 CXCL12/CX-C4 在 HCC 组织的血窦内皮细胞中的表达量远高于邻近、肝硬化、肝腺瘤和正常肝组织18。此外，有50%HCC 病例的毛细血管上发现 CXC4 呈现异常高表达4。以上成果提示 CXCL12/CXC4 轴可通过促进新血管生成在 HCC 进展中发挥重要作用。CXC4 的强表达还与 HCC 的临床病理特征显著相关，Schimanski 等19发现，在 HCC 患者中 CXC4 的表达与局部肿瘤进展、淋巴转移、远处扩散及 3 年生存率降低显著相关。此外，其他的一些研究也证实CXC4 在 HCC 组织中的表达增加与患者肿瘤的大小、转移和生存相关20，21。然而也有研究提出，CX-C4 与 HCC 发生、发展无显著相关性，而 CXCL12基因多态性是 HCC 发生、发展的相关因素22。Sut-ton 等23研究结果表明，HCC 细胞系中 CXCL12/CXC4 轴可通过促使肿瘤细胞进入细胞周期来诱导其生长，CXCL12/CXC4 还可抑制肿瘤坏死因子(TNF)-介导的 HCC 细胞凋亡。在 HCC 细胞上CXCL12 与 CXC4 的结合触发细胞骨架重组，激活基质金属蛋白酶(MMP)-9 和 MMP-2，这两种蛋白最终可增加 HCC 细胞的迁移和侵袭能力23 25。此外，Nagamine 等26研究证实，在 HCC 中利用褐藻多糖抑制 CXCL12 表达后，可通过阻止细胞周期和诱导细胞凋亡来发挥抗肿瘤活性。在上皮-间充质转化(EMT)过程中，CXCL12-CXC4 信号也起着重要作用。例如:研究发现，人 HCC 中转化生长因子(TGF)-可诱导肿瘤细胞间充质样表型、上调 CX-C4 表达并使其集中在肿瘤边界和血管周围区域，而当沉默或特异性抑制 TGF-受体(TGFB)1 则可恢复肿瘤细胞上皮表型并减弱 CXC4 表达，从而抑制肿瘤细胞的迁移能力27，28。此外，来自肝星状细胞的 CXCL12 在体外也可通过诱导 HCC 细胞的EMT 而增加其迁移活性29。目前认为，CXCL12/CXC4 轴参与 HCC 进程可涉及多条肿瘤相关信号通路，如核因子(NF)-B、PI3K/蛋白激酶 B(AKT)和 c-Jun 氨基末端激酶(JNK)通路25，28，30。3CCL20/CC6 轴与 HCCCC6 属于 CC 趋化因子受体家族成员，其配体为 CCL20，也被称为巨噬细胞调节蛋白3a31。近年来研究证实，CCL20/CC6 轴在肿瘤趋化因子网络中发挥关键的促进肿瘤作用32。多项证据表明，CCL20/CC6 可促进 HCC 细胞的增殖、黏附、迁移和侵袭33，34。在 HCC 中 CCL20 被发现呈现高表达，且其高表达与患者预后不良相关，CCL20 的高表达不仅可促使 HCC 细胞发生 EMT，还可通过激活STAT3 来诱导具有促肿瘤作用的 Th9 辅助 T 细胞向HCC 肿瘤微环境趋化35。另外，Hou 等36报道CCL20 表达与 HCC 复发和患者生存相关，它可通过PI3K/AKT 和 Wnt/-连环蛋白(catenin)通路诱导EMT，并促进 HCC 细胞增殖和迁移。研究发现 HCC患者外周血中表达 CC6 的 CD4+和 CD8+T 淋巴细胞显著减少，而在肿瘤浸润淋巴细胞及邻近的非肿瘤肝浸润淋巴细胞上则高表达 CC6，提示 CC6 在将淋巴细胞从外周血募集到 HCC 中发挥重要作用37。同样，表达 CC6 的 Th17 细胞在 HCC 肿瘤组织中也被发现显著升高，且 CC6+Th17 细胞密度与 HCC 患者总生存期、无病生存期相关，CC6+Th17 细胞的积累还可通过诱导血管生成来促进HCC 进程38。此外，Li 等39也证实调节性 T 细胞(Treg)向 TME 的募集也是由 CCL20/CC6 的趋化性介导的。CC6/CCL20 还可影响肿瘤免疫治疗疗757宗宇达等趋化因子网络影响肝细胞癌恶性进程的研究进展第 3 期效。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)被认为是抗肿瘤抑制因子，在 HCC 中 TAMs 可通过细胞外信号调节激酶(EK)/NF-B 通路提高 CCL20 表达，并进而诱导 CC6+Treg 的积累，这会导致程序性死亡配体-1(PD-L1)免疫治疗发生耐药性40。4CCL4/CCL5/CC5 轴与 HCCCCL4 与 CCL5 的共同受体是 CC5，它们可通过识别与活化 CC5 在肝癌中发挥一定作用41。有关 CCL5/CC5 轴的研究发现，与非肿瘤性肝组织相比，HCC 组织中 CCL5/CC5 的表达显著升高，CC5/CCL5 相互作用可通过增强 AKT 和 EMT 来诱导 HCC 细胞的增殖和转移，而抑制 CC5/CCL5相互作用可导致 HCC 细胞发生凋亡6。癌症