丘脑室旁核在物质成瘾中的作用机制研究进展_赵小溪.pdf

基金项目：湖南省科学自然基金（）通信作者：综述丘脑室旁核在物质成瘾中的作用机制研究进展赵小溪，郭 磊，胡阿倩，向小军（中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙）摘要：物质成瘾是一种慢性复发性脑疾病，作为全球范围的一个重大公共卫生问题，目前对其缺乏科学有效的针对性干预手段，这促使研究人员对物质成瘾的神经机制进行更深入的探索。近来研究发现丘脑室旁核可调节动机、奖赏及成瘾等多种行为，急性暴露于可卡因、吗啡和酒精可激活其神经元，提示丘脑室旁核可能是成瘾相关神经通路的关键核团。本文综述了丘脑室旁核的解剖特征、参与物质成瘾的神经通路及其具体机制，以期为物质成瘾神经机制后续研究提供参考。关键词：丘脑室旁核；物质成瘾；神经通路；神经调节中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：，（，）：，（），：；丘脑室旁核（，）是丘脑中线核团，以往认为 主要在觉醒维持中起到关键作用。但近来研究发现 与调节动机、应激、奖赏和成瘾行为的大脑区域均有相互作用，如前额皮层、纹状体、下丘脑等，由此推测 与物质成瘾密切相关。目前已有部分研究开始关注 构成的神经通路及其分子机制在物质成瘾中的作用。本文聚焦 及其参与构成的神经通路在不同物质成瘾形成、戒断和复发中的作用研究进展，期望为阐明物质成瘾的病理机制提供新的方向。的结构及功能 位于第三脑室底，是背侧丘脑中线核团，属于丘脑非特异性投射核团的一部分，根据解剖特征及特征基因表达可划分为前（，）和后（，）亚区。神经元多为谷氨酸能神经元，且几乎没有 氨基丁酸（，）能中间神经元。由于 核团活性受到多个脑区神经元及神经肽的调节，在其中可观察到多巴胺受体、促食欲素（，）受体和阿片类受体等多种神经递质受体。现有研究发现在啮齿类和灵长类动物中，与前脑、中脑和后脑区域均有广泛的神经通路连接。的神经元输入主要来自内侧前额叶皮 层（，）和海马，并多与学习注意和记忆有关。此外，脑干蓝斑核、孤束核和中缝核等的单胺能神经元，、下丘脑 能神经元以及外侧下丘脑 神经元也投射到，这些神经元可整合觉醒、食欲以及伤害性信息等。的主要投射靶区为纹状体、杏仁核和中国药物依赖性杂志（），（）：终纹床核（，），均与动机行为和奖赏机制有关，被认为是与药物成瘾相关的关键脑区。多数 神经纤维与伏隔核（，）壳层的中棘神经元形成兴奋性突触，该突触功能影响 中多巴胺能神经纤维活动，激活该通路可增加 中的多巴胺水平。在中央杏仁核（，）、基底外侧杏仁核（，）中也可观察到来自 的神经纤维，其中 通路对于调节恐惧反应和奖赏寻求行为有特异性作用。目前对于 通路展开的研究还较少，但 脑区在解剖与功能上与 有密切联系，该通路的作用仍有待进一步发现。总之，主要发出神经纤维投射至边缘系统，同时也接收来自、脑干和下丘脑等的神经元输入，共同调节情绪、奖赏效应和动机行为，提示 与药物成瘾有密切关系。与物质成瘾如上所述，具有独特的解剖特征，位于行为调节的神经网络中心，利用光遗传学等方法研究发现 神经元可以影响许多行为，如习得性恐惧、药物 寻 求、条 件 性 位 置 厌 恶（，）等。早期研究还发现急性接触可卡因、吗啡和酒精等成瘾物质可激活 神经元，并在数小时内稳定观察到大鼠 中即早基因 表达增高，表明 在物质成瘾神经通路中是一个关键核团。同时基于学习与记忆过程的经典性条件反射与操作性条件反射理论，可以将成瘾行为的发展过程分为三个阶段：形成、戒断和复发。下文将探讨目前关于 核团及其相关神经通路在物质成瘾过程中不同阶段的作用。.在物质成瘾形成中的作用物质成瘾形成最初是基于正强化的原则，实验中最常用的是条件性位置偏爱（，）和自身给药模型。在吗啡 研究中发现，两种主要的 传出通路 和 对吗啡 的获得和表达有不同影响：阻断前者可抑制吗啡 获得，但对 的表达无影响；而后一通路作用则相反，阻断该通路可抑制 表达但对其获得无影响。在可卡因成瘾实验中也观察到，向大鼠 内输注毒蝇蕈醇抑制神经元后可阻断可卡因 形成，用破伤风毒素抑制 通路可使大鼠初次接触可卡因后天内的自身给药行为受到抑制。同时，该实验还发现末次给药 小时后，实验组与对照组大鼠行为无显著差异。上述结果表明 通路在可卡因自身给药形成中具有关键作用，但对药物寻求无影响。目前关于 在酒精 形成中的作用研究相对较少，在酒精自身给药实验中向 注入促食欲素 受体（，）拮抗剂可使小鼠饮酒量减少，而注入 能使饮酒量增多，提示 中的内源性食欲素在酒精成瘾中起到作用，。同时该实验观察到 的作用需要局部 物质与神经激肽受体的参与，这提示在物质成瘾中神经肽可相互作用以调节药物的摄入。在 中则发现激活神经紧张素（，）受体可特异性减少高量饮酒小鼠的饮酒量，表明 与 具有不同调节机制。此外，最近一项使用酗酒模型的研究还观察到 通路可特异性抑制雌性小鼠酒精摄入行为，这为女性酒精成瘾的研究提供了方向。虽然 与自身给药模型不同所获得的实验结果存在一定差异，但现有研究表明 的确促进了可卡因、吗啡及酒精的成瘾形成过程，并且神经肽的协调作用在酒精依赖中具有重要意义。不过由于 构成的神经通路在物质成瘾中的研究数量不足，目前对此还难以得出确切结论，例如 或 通路在酒依赖中的作用机制还需要更多实验探索。.在戒断中的作用停止药物摄入通常会出现戒断反应综合征，导致厌恶动机形成并介导强化机制从正性强化转变为负性强化，患者为缓解戒断症状将增加药物摄入量和频率。阿片类药物成瘾研究发现 与戒断的躯体反应和厌恶症状相关。该实验利用光遗传学方法抑制小鼠 通路，可减少戒断反应和 的表达，结合上述研究结果共同表明 通路对吗啡 形成作用较小，但对吗啡成瘾记忆提取至关重要，。而在可卡因成瘾研究中却未发现该通路与戒断期间渴求行为有关，因此 在阿片类药物戒断中的特异性作用与此前研究认为 在多种物质成瘾的各阶段中均有作用的结论不一致。有研究人员认为 在奖赏和厌恶动机中的作用可能与不同的突触有关：药物戒断引起的厌恶动机可能是由含有 的突触介导，而奖赏动机则可能与 有关。中国药物依赖性杂志（），（）：一项 使 用 慢 性 间 歇 性 酒 精 暴 露（，）模型的实验还发现，酒精戒断后小鼠 神经元 基因表达水平呈时间依赖性波动。与空气暴露的对照组相比，实验组小鼠 小时内 中 蛋白水平显著降低；虽然急性 戒断期（小时）蛋白水平有短暂增强，但长期戒断（小时及 天）时，该蛋白水平持续降低，表明酒精暴露可改变 急性戒断效应。此外与低量饮酒小鼠相比，高量饮酒小鼠急性戒断后 中 受体 水平升高，同时表现出更显著的戒断行为。上述结果均提示酒精成瘾会使 脑区产生神经适应性变化。尽管目前研究证实成瘾戒断影响 核团活性并使其产生神经适应性改变，但对于 的传入、传出通路在戒断中的作用研究还很有限，目前只在阿片类药物中发现 通路具有特异性作用，在其他药物戒断中是否存在相同机制尚无定论。此外，上述结果表明 对动物成瘾模型的贡献包括正性和负性强化，如何协调这两种相反的效应也是日后研究的重点。.在成瘾复发中的作用物质成瘾是一种复发率较高的慢性疾病。复发指在经戒毒治疗后，再次暴露于药物、压力或药物相关环境线索后再次出现使用毒品的行为。一些研究探索了 在可卡因复发中的作用，发现向 内注射河豚毒素抑制神经元或可卡因苯丙胺转录调节肽可阻断药物诱导的可卡因复发。在环境线索诱导实验中还观察到 神经元即早基因 表达上调，并且用药理学方法失活 可抑制可卡因复吸。此外，最新研究发现边缘前皮质（，）通路对线索诱导复发具有特异性作用，抑制该通路将选择性阻断线索诱导的可卡因成瘾复发，而对药物诱导无影响。一项利用药物及压力诱导吗啡成瘾复发的研究观察到，在吗啡 表达前抑制 通路，不仅可立即阻断 表达，而且在之后利用药物及压力诱导复发过程中均可阻断 表达与重建，表明该通路在促进吗啡成瘾复发中有重要作用。酒精成瘾复发研究的结果与可卡因中类似，环境线索诱导复发后 神经元 蛋白水平上调，并且失活 也可抑制酒精成瘾复发，但并未能阻断大鼠酒精自身给药行为的形成。目前关于下丘脑投射至 的肽能神经元在环境诱导复发中的研究也较多，发现 和阿片肽的协调释放可共同调控复发行为，。此外也有研究观察到当再次暴露于之前的酒精相关环境时，投射到 的 神经元参与其中，然而该研究只单纯测定了 蛋白的水平变化，没有进一步抑制或激活神经通路观察其对复发的具体影响。上述不同成瘾复发模型的研究表明，可促进可卡因和吗啡成瘾复发，通路不仅对于维持吗啡成瘾记忆至关重要，也与酒依赖复发相关。此外来自下丘脑的肽能传入神经也参与酒精成瘾复发过程。但目前对 其他传入、传出神经在成瘾复发中的机制仍然知之甚少，例如脑干、海马等区域。同时 神经元在不同物质成瘾复发模型中是否具有普遍作用还需深入探索。总结与展望 在成瘾相关的神经通路网络中处于中心位置，它整合来自大脑皮质、下丘脑和脑干等区域的信息并主要投射至边缘系统，从而调节动机、奖赏和成瘾行为。上述结果表明 的确参与了多种物质成瘾的形成、戒断及复发过程，但目前研究主要集中于 对可卡因和吗啡成瘾中作用，对酒精等其他精神活性物质研究不足，还难以得出确切结论。此外 与其他脑区构成的神经通路广泛且复杂，在不同物质成瘾中的具体机制结论不一，例如 中特定神经元群的主要传入和传出靶区、参与的受体与递质等，因此深入探索 相关神经通路在不同物质成瘾中的功能仍然是一个关键问题。总的来说，在物质成瘾的各个阶段中，对 及其具体作用机制的研究将有助于阐明物质成瘾发展过程的神经机制，为防治物质成瘾提供科学依据。参考文献：，（）：，（）：，：，：中国药物依赖性杂志（），（）：，：，：，：，：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，中国药物依赖性杂志（），（）：，（）：，：，（）：，：，：，：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（），（）：，：，（），（）：，（）：，（）：，（），（）：，（），（）：，（）：收稿日期：中国药物依赖性杂志（），（）：