免疫检查点抑制剂导致免疫相关不良反应的研究进展_白黎.pdf

第 39 卷第 2 期2023 年 2 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.2Feb.2023229DOI:10.13463/ki.cczyy.2023.02.025免疫检查点抑制剂导致免疫相关不良反应的研究进展白 黎，王 珂*（吉林大学第二医院呼吸与危重症医学科，长春 130041）摘要：癌症是中国人群的主要死亡原因之一，近年来，随着人们对癌症研究的深入，免疫检查点抑制剂（ICIs）成为继手术治疗、化学治疗、放射治疗后的新治疗方法，使癌症患者的预后明显改善。但随着免疫治疗临床数据的反馈，免疫治疗的不良反应也逐渐显露出来，因此在注重治疗的同时也应重视其不良反应。本文主要论述了免疫检查点抑制剂治疗肿瘤及其不良反应方面的研究现状及进展，以期对广大临床工作者开展工作有所帮助。关键词：肿瘤；免疫检查点抑制剂；免疫相关不良反应中图分类号：R73-36 文献标志码：A 文章编号：2095-6258(2023)02-0229-08Research progress of immune-related adverse reactions caused by immune checkpoint inhibitorsBAI Li,WANG Ke*(Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the Second Hospital of Jilin University,Changchun 130041,China)Abstract:Cancer is one of the major causes for death in China.In recent years,with the in-depth research on cancer,immune checkpoint inhibitors(ICIs)have entered the limelight and become a new treatment method after surgery,chemotherapy and radiotherapy,resulting in a signifi cantly improved prognosis for cancer patients.However,with the feedback of clinical data of immunotherapy,its adverse eff ects are also gradually exposed,therefore,attention should also be paid to them while focusing on the treatment with the new method.This paper mainly reviews the research status and progress of immune checkpoint inhibitors in the treatment of tumors and their adverse reactions,with the aim of providing a help to doctors in their work.Keywords:tumor;immune checkpoint inhibitor;immune-related adverse reactions基金项目：吉林大学医学部“医学+X”交叉创新团队“揭榜挂帅”建设项目（2022JBGS07KW）作者简介：白 黎（1995），女，硕士研究生，主要从事肺部感染性疾病和肺癌诊治方面研究*通信作者：王 珂，女，教授，主任医师，电子信箱- 免疫检查点（immune checkpoint）也被称为免疫抑制性受体。2018 年，James P Allison 因发现细胞毒性淋巴细胞抗原-4CTLA-4（cytotoxic lymphocyte antigen-4，）和 Tasuku Honjo 因发现程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）及程序性细胞死亡配体 1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）免疫检查点，从而通过抑制负免疫调节而达到治疗癌症的目的被授予诺贝尔生理学或医学奖1，免疫检查点相关的研究从此备受全世界的关注。在人体中存在多种不同类型的免疫细胞，它不仅保护机体免受外界环境中病原体的侵害，也在不断清除自身组织中的癌变细胞来维护机体的健康状态。每种类型的免疫细胞在保护机体中发挥不同作用，在这个过程中，一种重要的细胞类型就是T 细胞（即 T 淋巴细胞），其可以随着血液循环在体内游动，能穿过血管壁进入或离开组织。当它穿过身体组织时，会通过“天线状”结构，即表面受体（T cell receptor，TCR）对所遇到的细胞进行识别，从而检查细胞是否异常。如果受检的细胞受到病毒或者细菌等感染，T 细胞受体就会识别出被感第 39 卷第 2 期2023 年 2 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.2Feb.2023230染的细胞，随即附着在被感染细胞上，TCR 发出细胞信号，T 细胞通过释放致死性分子来摧毁异常细胞。T 细胞之所以在癌症免疫治疗中发挥着核心作用，是因为它们可以把癌细胞识别为异常细胞，从而摧毁癌症细胞。TCR 除了能够激活 T 细胞外，还包括一些抑制性受体，其作用是抑制 T 细胞功能，这些抑制性受体即被称为免疫检查点。当这些检查点被激活后，T 细胞不能够再去破坏异常细胞。癌细胞会滥用这些检查点，从而向 T 细胞发出停止信号，癌细胞就会防止自己被摧毁，即肿瘤的免疫逃逸2。目前，研究最为广泛的免疫检查点为 CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM-3（T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3T 细胞免疫球蛋白黏蛋 白 分 子-3）、TIGIT（T-cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain T 细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域）、LAG-3（lymphocyte activation gene-3 淋巴细胞活化基因-3）2-3。1 免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的作用机制 正常的T细胞激活需要两个信号才能完全激活。主要信号（信号 1）发生在抗原提呈细胞（APC）呈递的抗原-主要组织相容性复合体（MHC）与 TCR结合时。然而，信号 1 本身不足以激活 T 细胞。当名为 CD28 的共刺激分子与 APC 表面的 B7（CD80和 CD86）结合时，出现第二个信号（信号 2）。在这种相互作用之后，T 细胞被激活并执行各种效应器功能（例如杀死肿瘤细胞）（见图 1）。CTLA-4 是第一个临床靶向的免疫检查点4，也是第一个被描述的仅在 T 细胞活化后才在 T 细胞表面表达的免疫检查点，然而，CTLA-4 与 CD28 有很高的同源性，共享相同的配体（CD80 和 CD86），与 B7 分子结合的亲和力比CD28高得多，从而抑制T细胞的激活。PD-1 是另一种表达在 T 细胞表面的负性调节受体，它通常与 PD-L1（在多种组织和肿瘤细胞中广泛表达）或 PD-L2（仅限于某些 APC）结合。肿瘤选择某些免疫检查点途径作为“免疫逃逸“的主要机制。在肿瘤微环境中，免疫检查点如 CTLA-4、PD-1 及其配体 PD-L1 显著过度表达5，抑制 T 细胞的激活，导致“免疫耗竭”（见图 2）。因此，这些免疫检查点是重要的免疫治疗靶点，阻断免疫检查点可以“解除”这种免疫抑制，并重新激活能够摧毁肿瘤细胞的细胞毒性 T 细胞6。截至目前，美国食品与药物管理局（FDA）已经批准了 7 种免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）用于治疗各种实体肿瘤和血液恶性肿瘤7，包括抗 CTLA-4 抗体（ipilimumab）、抗PD-1 抗体（pembrolizumab、nivolumab、cymplimab）和抗 PD-L1 抗体（atezolizumab、duvalumab、avvel-umab）8（见表 1）。国内上市的 13 款 PD-1/L1 抑制剂包括抗 PD-1 抗体（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗、赛帕利单抗）及抗PD-L1 抗体（度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、恩沃利单抗、舒格利单抗）（见表 2）。这些药物已被证明在晚期肺癌9-14、恶性黑色素瘤15、泌尿系统肿瘤16、消化系统肿瘤17-19等多种恶性肿瘤治疗中有效。除此之外，全世界仍有上百个关于 ICIs 治疗不同恶性肿瘤的临床试验正在开展，这将为恶性肿瘤的治疗策略带来新的选择与角度。但随着 ICIs 药物适应症家族的不断扩大以及药物可及性的不断提高，免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）也逐渐被发现和关注。IrAEs 是在ICIs 治疗期间或治疗后可能产生的副作用，因为它们是高度活跃的免疫反应的结果，并在癌症治疗过程中不连续地表现出来，这种反应会“敌我不分”从而损害健康的组织，或者导致自身免疫或炎症性疾病。图 1 T 细胞的正常激活过程图 2 T 细胞的耗竭过程第 39 卷第 2 期2023 年 2 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.2Feb.2023231表 1 获得 FDA 批准的 ICIs 汇总（更新至 2021）靶点通用名研发公司获批时间适应症CTLA-4伊匹木单抗（Ipilimumab）百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）2011黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌PD-1帕博利珠单抗（Pembrolizumab）默沙东（Merck Sharp&ohme）2014黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定性高发癌、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌、merkel 细胞癌纳武利尤单抗（Nivolumab）百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）2014黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌西米普利单抗（Cemiplimab）赛诺菲&再生元（Regeneron Pharmaceuticals）2018皮肤鳞状细胞癌PD-L1阿特珠单抗（Atezolizumab）基因泰克（Genentech）2016尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌度伐利尤单抗（Durvalumab）阿斯利康（AstraZeneca）2017尿路上皮癌、非小细胞肺癌阿维鲁单抗（Avelumab）德国默克（EMD Serono）2017Merkel 细胞癌、尿路上皮癌2 免疫相关不良反应与免疫检查点抑制剂治疗疗效的相关性 近年来，随着对 ICIs 治疗研究的不断深入，关于 irAEs 与 ICIs 治疗的关系也在同步探索中。越来越多的证据表明，免疫相关不良事件（irAEs）的发生可能是免疫检查点抑制剂疗效的预测指标。J.Meanwatthana 等20通过对 2017 2019 年所有在 Watthan osoth 癌症医院接受了至少一剂经批准的 ICIs 治疗的 18 岁及以上患者进行 12 个月的跟踪调查。观察指标包括 irAEs 的发生率、不良事