模拟技术应用于临床研究的监管现状及阿达木单抗案例分析_李若冰.pdf

Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)198中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期作者简介李若冰，男，助理研究员，主要从事药品的技术审评工作。联系电话:(010)85243215，E-mail:lirb cde org cn。通讯作者王骏，男，研究员，主要从事药品的技术审评工作。联系电话:(010)85243094，E-mail:wangj cde org cn。新药注册与审评技术模拟技术应用于临床研究的监管现状及阿达木单抗案例分析李若冰，李健，王骏(国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022)摘要 药物临床研究具有耗时长和成本高的特点。模拟技术作为优化试验设计的重要手段，在不同阶段和不同适应证的临床研究中均发挥较大作用。当前国内外监管机构均已建立了针对模拟技术的相应技术要求，本文通过总结中国、美国、欧盟和国际人用药品注册技术协调会的指导原则制定进展，阐述了当前模拟技术的监管现状。某制药公司在未提供额外临床试验数据的情况下，仅通过模型模拟结果成功将阿达木单抗在成人中的化脓性汗腺炎适应证扩展至青少年。本文详细分析了该案例的桥接方法以说明模拟技术在当前临床研究中的重要性。最后本文讨论了模拟技术的优缺点，以及在实际应用中的考虑。关键词 模拟技术;监管现状;阿达木单抗 中图分类号 95 文献标志码 A 文章编号1003 3734(2023)02 0198 07The regulatory status of the application of simulation technologyin clinical trials and adalimumab case analysisLI uo-bing，LI Jian，WANG Jun(Center for Drug Evaluation，National Medical Products Administration，Beijing 10022，China)Abstract Clinical study for medicine products is a time-consuming and high-cost project As a great toolof optimizing trial design，simulation technology plays an important role in different phases and different indicationsof clinical trials At present，different regulatory agencies have established corresponding technical requirements forsimulation technology This paper summarized the development of the guidelines of NMPA，FDA，EMA，and ICHto elaborate the regulatory status of simulation technology Without additional clinical trial data，one pharmaceuticalcompany successfully expanded the indications of adalimumab in adults for hidradenitis suppurativa to adolescent byvirtue of only model simulation results This article analyzed this case in detail to illustrate the importance of simulationtechnology Finally，this paper discussed the advantages and disadvantages of simulation technology，as well as theconsiderations in practical application Key words simulation technology;regulatory status;adalimumab1概述药物临床试验具有耗时长和成本高的特点，因此临床试验进行前期探索有助于临床研究的实施。模拟技术通过假设试验在不同情况下的实施参数，预测可能发生的流程和产生的结果，以此了解不同因素对试验的影响，从而选择最优化的试验设计途径。模拟技术在临床研究的不同阶段有不同作用。在探索性临床阶段，模拟技术可被用以确定最优剂量和用药方案、概况评估药物安全性、研究药物剂量和疗效间相互关系、研究药动学和药效学(pharma-cokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)等。在确证性Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)199中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期临床阶段，模拟技术可被用以评估试验实施参数来预测试验未来走向，以此为试验设计或适应性决策提供依据，如确定期中分析时间节点1、样本量重新估计等。模拟技术在探索性临床阶段可以发挥更为灵活的作用，而在确证性临床阶段，模拟技术更多作为辅助功能，且其应用也会受到诸多限制。在不同领域中，模拟技术可以有较为突出的应用。在抗肿瘤药物领域，模拟技术用于优化药物剂量和试验操作参数，尤其在罕见瘤种和显著基因表征相关肿瘤2。例如:Lim 等3 通过静脉注射紫杉醇的临床数据，使用模拟技术预测了口服紫杉醇(DHP107)的疗效。在成人用药延展至儿科用药时，由于儿童的年龄、体重、代谢、内脏成熟度等方面与成人相比都具有较大差异，因此常规剂量和疗效扩展无法直接应用于儿科用药4，此时便需要在复杂协变量调节的模型下对儿科用药的扩展进行探索，而模拟技术正适用于此复杂情形。例如:Mouk-sassi 等5 通过纳入人口学特征因素的广义加性模型(GAM)对替度鲁肽治疗儿童和婴儿的短肠综合征的剂量和治疗效果进行了模拟。基于模拟技术在药物临床研究中的重要作用，本文将从各国监管现状和案例分析阐述模拟技术应用于临床研究的监管考虑，同时本文以阿达木单抗(adalimumab)由成人人群化脓性汗腺炎适应证扩展至青少年人群的案例进行分析。2监管现状2 1中国自 2015 年国务院发布关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见6 以来，国家药品监督管理局(National Medical Products Administra-tion，NMPA)一直致力于提高药品审评审批标准，鼓励研究和创制新药工作。这几年随着医药科研水平的提升和实践经验的积累，药品审评中心发布了一系列指导原则鼓励药品研发创新，并为创制新药审评提供指导依据。2020 年 12 月发布的模型引导的药物研发技术指导原则7 定义了模型引导的药物研发为通过采用建模和模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量的研究。本指导原则介绍了建模与模拟技术在药物研发各阶段的应用实例，以及建模与模拟技术的实际价值，包括深入理解药物作用机制和疾病发展进程、指导药物研发决策和确定研发方向、支持风险获益评估和监管决策等。此外，本指导原则还规范了建模与模拟的计划和报告内容。2021 年 1 月发布的 药物临床试验适应性设计指导原则(试行)8 为指导和规范申办者使用和实施适应性设计提供依据。指导原则中指出，更多临床试验适应性设计的应用通常伴随着模拟计算能力的进步，例如复杂适应性设计的可行性可以采用模拟技术评估，以确定该设计的优势和效率。同时由于适应性设计的复杂性，在某些情况下因没有适用的理论公式或解析公式，需使用模拟方法验证统计方法的合理性。建议申办者在试验方案设计阶段与监管部门沟通统计推断中使用到的贝叶斯方法和模拟技术。此外，药品审评中心组织起草的其他指导原则也涉及模拟技术内容，例如:真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)9 指出允许以原研药已完成的儿童临床研究为数据基础，采用建模模拟技术推测仿制药物在我国儿童中的剂量;群体药代动力学研究技术指导原则10 阐述了模拟技术在群体药动学(population pharmacokinet-ics，PopPK)研究中应用，例如:在合理假设的前提下，PopPK 分析可模拟未经临床试验过的药物在人体内的暴露水平等。其他相关指导原则在此不再赘述。模拟技术对于药物研发决策具有重要指导意义，因此在满足药品申报要求的前提下，鼓励科学运用模拟技术指导药物研发。但是需要充分意识到模拟结果分析的不确定性，尽量选择具有成熟应用经验的技术和方法，并对相关问题的科学合理性进行论证。2 2美国2004 年，美国 FDA 启动了关键路径倡议战略(Critical Path Initiative，CPI)，该战略旨在加快新医疗产品研发进度、使当代生物医学基础研究所取得的重大成果能迅速应用于改善人类健康11。新医学技术关键路径的挑战和机遇 白皮书中“发展更好评价疗效的工具”部分指出，使用模拟技术预测试验结果和改进试验设计是重要机遇。2016 年美国国会通过的21 世纪治愈法案(“21st Century Cures Act”)旨在改革药品监管政策，以期加快治疗亟需的药品审批。之后在 2017年，美国 FDA 公布了详细的实施计划，其中在“现代临床试验设计和证据发展”部分纳入了创新临床试Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)200中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期验设计和真实世界证据等内容。美国 FDA 基于已有法规和21 世纪治愈法案 的实施计划，在 2018 年 8 月 29 日建立了复杂新颖试验设计(complex innovative trial design，CID)项目，并在 2021 年正式发布了关于药物和生物制品复杂创新试验设计与 FDA 沟通交流指导原则(“Interacting with the FDA on Complex Innovative Tri-al Designs for Drugs and Biological Products”)12。CID 项目的目的在于推进复杂新颖试验设计在药物开发后期阶段的应用，其中包含的新颖试验设计为复杂适应性设计、贝叶斯统计和模拟技术等。该项目还规定了申报 CID 项目的资料要求，其中对模拟技术的资料要求包括:模拟的目的;模拟假设的情形，包括参数的设定和合理性考虑;模拟结果，包括操作参数(类错误、检验效能、样本量、估计值等)。CID 项目在各适应证中均有应有涉及13，且已有案例正在实施过程中。美国 FDA 在定量药理学审评中评价模拟技术已具有较长历史，早在 1999 年 FDA 就发布了关于群体药物代谢动力学指导原则，当前该指导原则已于 2019 年更新14，后续也陆续发布了其他定量药理学专业相关指导原则15 16。2019 年 11 月 29 日，FDA 发布了适应性设计指导原则17。在该指导原则中指出，复杂试验设计通常需要模拟技术作为重要支持工具，如选择期中分析的个数和时间点、统计量的临界值、试验的样本量、最优研究设计等18。同时该指导原则还指出，对于模拟技术起到非常重要的临床研究，应提供详细的模拟报告，其中应包括模拟情形、模拟参数、模拟结果、模拟程序内容。从近几年 FDA 所发布的指导原则和改革项目中可以发现，FDA 对于模拟技术的认识在逐渐加深，且逐渐将重点从早期研究(如定量药理学)延伸至后期研究中。模型和模拟技术在探索性临床的审评中已较为成熟且有可参考案例，而在确证性临床中尚无经典案例。正如 FDA 适应性设计指导原则所指，复杂适应性设计的审评具有较大挑战，尤其是当试验设计中包含多种操作参数时，而这种情况需要通过不同审评专业的讨论和共同评价。因此