免疫抑制患者神经系统常见病毒感染性疾病的临床研究进展_徐文英.pdf

江西医药2022年11月 第57卷 第11期Jiangxi Medical Journal，November 2022，Vol 57，No11摘要：由于抑制病毒复制的免疫机制遭到破坏，神经系统潜伏病毒可能会被重新激活并导致感染发生，这些病毒包括人类免疫缺陷病毒（HIV）、单纯疱疹病毒（HSV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、人类疱疹病毒6型（HHV-6）、人多瘤病毒（JCV）、新型冠状病毒肺炎（COVID-19）等。免疫抑制患者神经系统病毒感染具有后遗症严重、病死率较高特点，尽早诊断、及时治疗或可改善预后，为此需了解相关临床研究进展。关键词：免疫抑制；神经系统；病毒；感染中图分类号：R742.9文献标识码：B文章编号：1006-2238(2022)11-1743-03DOI：10.3969/j.issn.1006-2238.2022.11.010免疫抑制患者神经系统常见病毒感染性疾病的临床研究进展徐文英1，胡芳洁1，陶小华2（1.九江学院附属医院急诊科，九江 332001；2.江西省皮肤病专科医院，江西省皮肤病临床医学研究中心，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心分中心建设单位，南昌 330000）基金项目：江西省卫生健康委员会科技计划项目，编号20197097/202120038，南昌市科技局项目（洪科字【2021】129 号，合同编号 24 号）通信作者：陶小华免疫抑制患者神经系统易受病毒感染，虽然此类疾病的临床表现各异，但均具有后遗症严重、病死率较高的特点。近年来，由于免疫抑制剂、化学治疗、放射治疗以及器官移植广泛使用或开展等原因，免疫抑制患者逐渐增多，伴发神经系统病毒性感染日益成为临床热点问题之一，为此本文就相关研究进展展开综述。1人类免疫缺陷病毒（HIV）据联合国艾滋病规划署2020年数据估计，2018年有3790万HIV感染者（PLH），有170万人新感染。HIV感染人体后病程分为急性感染期、无症状感染期和艾滋病期3个阶段。HIV原发感染相关神经系统疾病通常发生于急性感染期或艾滋病期，主要表现为认知障碍、远端对称性多发性神经病等，不同临床表现与感染阶段、免疫抑制程度以及患者是否接受抗病毒治疗等因素相关。文献报告约70%PLH患者伴神经系统疾病，约10-20%PLH患者以中枢神经系统受累为首发表现1。目前认为HIV导致神经系统受损的可能机制包括免疫介导的间接损伤、持续细胞感染、感染的单核细胞和巨噬细胞释放的细胞因子、兴奋性氨基酸和电压介导的细胞内钙超载、自由基损伤以及HIV基因产物的直接毒性作用等2。治疗HIV相关神经系统疾病多推荐糖皮质激素或免疫抑制剂等治疗1。2单纯疱疹病毒（HSV）HSV经皮肤黏膜破损处进入机体后，潜伏于机体的外周感觉神经节内。在免疫抑制等条件下，HSV重激活并沿神经纤维上行至中枢神经系统造成单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex virus en-cephalitis，HSE）。目前在儿童患者中已证实Toll样受体3（TLR3）通路相关的免疫缺陷易患HSE3。HSE患者可出现癫痫、精神症状及人格改变等临床症状及后遗症。病理上发现，HSE患者中HSV常侵犯一侧或双侧的颞叶、额叶及边缘系统，造成脑组织水肿、软化及出血坏死。HSE诊断主要依据患者的病史、临床症状、实验室检查等进行综合诊断。阿昔洛韦在体外和体内对HSV均有抑制活性，可作为HSE的一线抗病毒药物4。在用药剂量方面，对于正常体重人群，目前临床推荐的成人治疗剂量为15 mg/kg，1421 d为1个疗程，若病情出现反复可延长治疗时间4，对低体重（79 kg）HSE患者治疗推荐阿昔洛韦最低剂量为2550 mg/d（850 mg/8h）5。3水痘带状疱疹病毒（VZV）VZV是一种普遍存在的嗜神经性人类疱疹病毒。原发性感染通常导致水痘，之后病毒沿着神经轴上行并潜伏在神经节中。当VZV重新激活时，在皮肤上出现带状分布的疼痛性水疱。在免疫抑制患者中，带状疱疹可能会因带状疱疹后神经痛、血管病变、脊髓炎、节段性运动无力等后遗症使病情 临床研究 1743江西医药2022年11月 第57卷 第11期Jiangxi Medical Journal，November 2022，Vol 57，No11进一步复杂化6。宿主的免疫遗传作用在VZV感染神经系统的发病机制中起着重要性。研究表明，DNA传感器RNA聚合酶III（POL III）的缺陷会选择性地增加中枢神经系统易感VZV，从而导致脑炎，其原因为这种遗传性免疫缺陷可能会导致1型干扰素的产生减少，从而降低宿主的抗病毒能力7。VZV脑炎呈急性或亚急性起病，症状多发生在皮疹34周，主要表现为烦躁、头痛、谵妄、定向障碍、嗜睡与精神错乱，最后昏迷、抽搐。炎症侵犯脑干时可出现眼肌麻痹、瞳孔改变、偏瘫及小脑功能障碍等。检测脑脊液中的抗VZV IgG或利用PCR检测脑脊液中的VZV DNA均可辅助诊断VZV脑炎，但前者具有更高的敏感性8。在治疗方面，对于免疫功能低下的带状疱疹患者，应给予静脉注射阿昔洛韦治疗（成人10-15 mg/Kg，8小时一次，10-14天；儿童500 mg/m2，7-10天），对于VZV导致的神经系统感染，建议静脉注射阿昔洛韦14天，联合口服泼尼松龙5-7天9。4巨细胞病毒（CMV）免疫抑制条件下（尤其合并HIV感染时）CMV感染的发病率显著增加。已知人脑血管周细胞在维持血脑屏障的功能中起重要作用，易发生CMV感染。当发生CMV感染后启动脑血管周细胞免疫应答并传递炎症信号，进一步触发病毒扩散及炎症机制10。CMV引起的中枢神经感染多见于脑炎、脑室炎、视网膜炎等，引起的外周神经感染多见于急性腰骶部多神经根炎等。CMV导致的多发性单神经炎和脊髓神经根炎可通过PCR检测CSF中的CMV DNA进行诊断，其敏感性和特异性超过90%11。CMV神经系统感染的抗病毒治疗并不十分令人满意。对CMV脑炎采用更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦治疗有一定疗效，且联合治疗（更昔洛韦和膦甲酸钠）比单一治疗更有效，在联合治疗之后，可以使用这两种药物中的任何一种进行单一治疗，其中免疫抑制患者的治疗总持续时间为6周12。对于外周神经系统感染静脉注射更西洛韦作为一线治疗，疗程为1421天12。5 EB病毒（EBV）神经系统的EBV感染可发生在免疫功能正常和免疫抑制的个体中，后者感染这种病毒的风险更大，尤其是当合并感染HIV时还会增加患中枢神经系统原发性淋巴增生性疾病风险13。目前认为，原发性中枢神经系统淋巴增生性疾病是实体器官移植并发症之一，通常为EBV诱导。已知与EBV相关的神经系统疾病包括脑炎或脑膜炎、急性播散性脑脊髓炎、横惯性脊髓炎、格林巴利综合征、视神经炎、脑神经麻痹、小脑共济失调、急性偏瘫等14。在免疫抑制情况下，机体感染EBV后相关抗体可延迟或阴性，且EBV抗体阳性并不一定表明病毒正在进行复制活动。PCR检测脑脊液E-BV DNA显示一定的优势，其灵敏度和特异性介于97%和100%11之间。对于免疫抑制患者，治疗CMV感染的一线用药为更昔洛韦、缬更昔洛韦，对更昔洛韦耐药的CMV感染则使用膦甲酸、西多福韦进行抗病毒治疗。6人类疱疹病毒6型（HHV-6）目前研究认为，HHV-6具有嗜神经特性，与中枢神经系统某些疾病（如脑膜炎、多发性硬化症、移植后边缘脑炎、颞叶内侧硬化等）有关。HHV-6能够在免疫抑制患者（包括移植患者）中重新激活。HHV-6相关性脑炎是炎症反应所致，而人星形胶质细胞发挥了重要作用15。HHV-6可能通过改变复制方式以逃避免疫，从而在星形胶质细胞中建立长期慢性潜伏感染15。相比其他中枢神经系统疾病，HHV-6脑炎患者抗HHV-6-IgG、IgM水平较高，且约40%患者脑脊液中能检测出游离的HHV-6-DNA16。治疗HHV-6脑炎的抗病毒药物包括膦甲酸钠（主要用于HHV-6A和HHV-6B变种）、甘西洛韦等17。7人多瘤病毒（JCV）JCV初次感染时，一般无症状或仅轻微的呼吸道症状（此时即可产生永久性病毒抗体），随后JCV以病毒潜伏于患者的泌尿系统中。当患者出现免疫抑制时，JCV被激活并大量复制、释放入血，随血流传输到淋巴组织和脑组织中。JCV在神经细胞内进行大量增殖并造成破坏，引起脑白质脱髓鞘改变并发生多灶性脑病（PML）18。PML临床表现为脱髓鞘和多灶性神经特征，表现为运动、认知、视觉障碍、共济失调、渐进性癫痫发作等。导致PML的危险因素主要有血液系统恶性肿瘤、艾滋病、使用生物制剂或免疫抑制等。PML磁共振成像显示多种特征，包括T2加权图像上的多灶性脑白质高信号，此类信号通常在对比后T1加权图像上没有增强，而对比度增强则多见于使用纳他利珠单抗、婴儿期免疫重建综合征等。JCV PCR诊断PML的敏感性为5082%、特异性为98.5100%19。迄今PML1744江西医药2022年11月 第57卷 第11期Jiangxi Medical Journal，November 2022，Vol 57，No11尚未有有效的治疗方法，预后很差。8新型冠状病毒肺炎（COVID-19）COVID-19入侵中枢神经系统的途径主要为血源性、神经性途径，其中神经性途径包括嗅神经、胃肠道迷走神经传入途径。血管紧张素转化酶2（ACE2）已被确定为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）的功能宿主受体，中枢神经系统ACE2受体主要分布于神经元和神经胶质细胞上，其次在杏仁核、海马、皮质、尾状核等中也有表达，COVID-19表面的刺突蛋白与ACE2受体相互结合，从而使病毒进入细胞并导致脑损伤发生20。COVID-19引起的神经系统症状包括头晕、头痛、味觉或嗅觉障碍、认知障碍等。鉴于缺氧、镇静药物使用、糖皮质激素使用等是诱发或加重神经系统症状的重要机制，故通过合理使用吸氧、镇静药物、糖皮质激素等方法，可能对改善COVID-19感染重症患者的预后有重要意义21。综上所述，病毒可进入神经系统形成潜伏感染状态，这类具有代表性的病毒包括：HIV、HSV、VZV、CMV、EBV、HHV-6、JCV、COVID-19等。当宿主免疫抑制时，潜伏在神经系统的病毒会再次启动活化、增殖，引起神经系统及相关组织炎性或非炎性改变。由于神经系统病毒感染的早期临床表现缺乏特异性，且病情进展较快，如治疗不及时常导致严重的后遗症及较高的死亡率，因此，未来需要进一步探讨免疫抑制下神经系统感染病毒的激活机制，并在基础上开发出相关的更敏感检测方法以及更有效药物。参考文献1Paruk HF，Bhigjee AI.Review of the neurological aspects of HIVinfectionJ.J Neurol Sci，2021，425:117453.2Rojas Celis V，Valiente Echeverra F，Soto Rifo R，et al.Newchallenges of HIV-1 infection:how HIV-1 attacks and resides inthe central nervous systemJ.Cells，2019，8(10):1245.3Jouanguy E，Bziat V，Mogensen TH，et al.Human inborn errorsof immunity to herpes virusesJ.Curr Opin Immunol，2020，62:106-122.4Whitley RJ.Herpes simplex virus infections of the central nervoussystemJ.Continuum(minneap minn)，2015，21(6 neuroinfectiousdisease):1704-1713.5Mulatero M，Boucekine M，Felician O，et al.Herpetic en-cephalitis:which treatment for which body