免疫检查点抑制剂在软组织肉瘤中的应用：现状与展望_薛璐昕.pdf

免疫检查点抑制剂在软组织肉瘤中的应用：现状与展望 基金项目：国家自然科学基金项目（）；南京鼓楼医院新技术发展基金项目（）；基础研究计划自然科学基金项目（）南京大学医学院附属鼓楼医院病理科 通讯作者，：南京 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心暨南京大学临床肿瘤学研究所薛璐昕，张志凡，刘芳岑，王晓露，王 琴，刘宝瑞，李茹恬【摘 要】软组织肉瘤是一类少见的起源于间叶组织的除骨或软骨以外的恶性肿瘤，发病率低，但晚期转移患者通常缺乏有效的治疗手段，预后差，死亡率高。近年来，免疫检查点抑制剂（）在恶性肿瘤免疫治疗领域中取得了重要进展。在许多肿瘤中，有效改善了患者的预后，但在软组织肉瘤中，虽然有相关应用探索，却尚未获得高级别循证医学证据。本文总结了 在软组织肉瘤临床治疗中的进展，包括 单药及与其他治疗手段的联合使用，探讨了 在未来软组织肉瘤治疗中的研究方向，希望为相关临床工作者提供参考。【关键词】软组织肉瘤；免疫检查点抑制剂；抑制剂；抑制剂；抑制剂中图分类号：.文献标识码：文章编号：（），：，：【】（），（），【】；软组织肉瘤是一类罕见的起源于间叶组织的除骨、软骨以外的结缔组织恶性肿瘤。有超过 种亚型，发病率占成人恶性肿瘤的 和儿童恶性肿瘤的，是 岁以下癌症患者死亡的第四大原因。手术是软组织肉瘤的首选治疗方式。但不可切除和远处转移的软组织肉瘤可选择的治疗手段少，化疗、放疗仍然是绝大多数进展期软组织肉瘤的首选治疗方案，总生存期约为 个月。过去十年间，美国食品药品管理局（，）已经批准上市且有软组织肉瘤适应证的新药有曲贝替定、艾瑞布林、帕唑帕尼和奥拉木单抗。尽管药物在一定程度上改善了软组织肉瘤患者的无进展生存期（，）或总生存期（，），达到客观反应的患者总比例仍然很低。因此，开拓新的治疗方法仍是软组织肉瘤，特别是晚期软组织肉瘤治疗领域的迫切需求。免疫治疗在软组织肉瘤领域的应用有长久的历史，早在 世纪，“免疫治疗之父”的 就为软组织肉瘤患者注射溶血链球菌，以激活机体免疫系统，抑制肿瘤的生长，在部分患者身上取得了一定疗效。近年来，免疫检查点抑制剂（，）在多种恶性肿瘤中广泛应用，在恶性黑色素瘤、肺癌、泌尿系统肿瘤、头颈部肿瘤等多个病种中取得了显著的疗效，用于软组织肉瘤的免疫治疗也出现了相关的研究，但由于软组织肉瘤发病率低、分型复杂，难以获得高级别临床证据，相关研究受到的关注度也较低。本文希望就 在软组织肉瘤领域的应用进行系统的综述，为相关领域的临床及科研工作者提供参考。临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，软组织肉瘤的免疫特征软组织肉瘤通常被认为是突变负荷低、新抗原相对匮乏的非免疫原性肿瘤。与黑色素瘤（平均突变负荷 ）相比，血管肉瘤（，）、平滑肌肉瘤（，）和未分化多形性肉瘤（，）的平均突变负荷仅为 ，黏液纤维肉瘤（，）、脂肪肉瘤（，）和滑膜肉瘤（，）的突变负荷则更低。尽管平均突变负荷低，由于软组织肉瘤的高度异质性，几乎所有软组织肉瘤亚型都可能出现高肿瘤突变负荷患者，例如，大约有 的患者突变负荷。病理上，与肾细胞癌等肿瘤相比，软组织肉瘤肿瘤浸润淋巴细胞较少，且存在异质性。例如，等对 例软组织肉瘤组织进行分析，发现 和 细胞浸润相关的基因明显高于。在许多癌症中，和 肿瘤浸润淋巴细胞（，）与改善总生存期有关。软组织肉瘤中 平均表达水平为（），为（）。然而，对 例软组织肉瘤患者进行免疫评估后发现，是术后患者无病生存期的独立预后因素，而非 或。肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤免疫调节中也具有很重要的作用，、去分化脂肪肉瘤（，）的中位巨噬细胞评分高于其他肉瘤亚型。程序性死亡受体配体（，）的高表达也是软组织肉瘤的不良预后因素。研究表明、等多种软组织肉瘤亚型的肿瘤细胞表面均不同程度表达。但各亚型间表达水平差异较大，根据文献报道，的表达率为，的表达率为，的表达率为，的表达率为，的表达率为。在晚期软组织肉瘤治疗中的研究进展免疫检查点是肿瘤微环境中免疫细胞、肿瘤细胞表面表达的免疫抑制分子，包括细胞毒性 淋巴细胞相关抗原（，）、程序性死亡受体（，）及其配体 、淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白（，）、淋巴细胞活化基因（，）和 细胞活化的 结构域 抑制因子（，）等分子。目前，针对、和 的单克隆抗体获批临床并被广泛应用。.单药治疗.抑制剂 是 细胞上表达的跨膜受体，与抗原呈递细胞表面的 结合后，可抑制 细胞的活化，下调免疫应答，导致肿瘤发生免疫逃逸。的单克隆抗体可以阻断 通路，从而使效应 细胞能够被正常活化，发挥抗肿瘤效应。等开展了将 抑制剂伊匹木单抗单药用于 的初步研究，纳入的 例患者均疾病进展（，）。等开展的期临床研究中，例晚期软组织肉瘤患者接受伊匹木单抗单药治疗，例达到客观缓解。以上结果提示，抑制剂单药的应用对于软组织肉瘤的治疗，暂未显示出临床价值。.抑制剂 是一种在 表面表达的免疫抑制共刺激信号受体，与肿瘤细胞表达的 结合后，可以抑制淋巴细胞的肿瘤杀伤作用，诱导淋巴细胞凋亡。单抗阻断 通路后使得被抑制的效应 细胞功能被重新激活。是目前最大规模一项探讨 抑制剂帕博利珠单抗对于进展期软组织肉瘤的研究。这项单臂期研究共纳入 例接受过多线全身治疗的晚期软组织肉瘤患者，每 周进行 帕博利珠单抗治疗。该研究总体的客观缓解率（，）为 （），包括 例（，）、例（，）和 例（，）。例 达到客观缓解。针对两种 较高的软组织肉瘤亚型，即 及，研究者又进行了 扩展研究，将这两种优势亚型各分别增加了 例患者。结果表明，患者的 为（），患者的 为（）。基于以上结果，年起，指南将帕博利珠单抗作为 的 类证据药物。多项临床研究中，均在腺泡状软组织肉瘤（，）患者中表现出可观的治疗效果，。是一项多中心、开放标签、单臂 期研究，旨在评估 抑制剂阿特珠单抗在晚期 患者中的有效性和安全性。该研究共纳入 例患者，结果显示整体 为.（），例患者达到完全缓解（，），例患者达到部分缓解（，），例患者达到疾病稳定（，）。该研究表明阿特珠单抗单药是晚期 患者可耐受且有一定疗效的治疗方案。.联合治疗.抑制剂联合 抑制剂 抑制剂和 抑制剂这两类 在不同的环节加强 细胞的抗肿瘤功能。抑制剂对淋巴结的 细胞活化起作用，促进 细胞分化为效应 细胞，而 抑制剂更多的是在外周发挥 细胞调节作用，阻断 与 的结合，帮助 细胞恢复识别、杀伤肿瘤细胞的能力。临床前研究显示，这两类药物具有协同抗肿瘤作用。是第一个联合 抑制剂纳武利尤单抗和 抑制剂伊匹木单抗治疗晚期软组织肉瘤 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，的临床研究，共纳入了 例患者，纳武利尤单抗单药组 例，联合组 例。结果显示在、及 等多种亚型中，联合组中位（.个月.个月）、中位（.个月.个月）均优于单药组。单药组 仅为，而联合疗法 为，与标准化疗的疗效（）相当。因此，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗有望成为软组织肉瘤患者的二线治疗方案。扩展研究报 道 了 联 合 疗 法 在 和 中 的 疗 效。在 和 中，联合疗法的 均为，纳武利尤单抗单药的 分别为 和。该研究提示，在软组织肉瘤的治疗中，双免疫治疗的有效率高于 单抗单药治疗，有可能成为晚期软组织肉瘤免疫治疗的选择，但总体疗效依旧有待提高。.抑制剂联合化疗 联合化疗的合理应用具有协同抗肿瘤作用。阿霉素、艾立布林等化疗药物可以通过诱发免疫诱导的细胞死亡，减少免疫抑制性细胞的数量，释放损伤相关模式分子，增加肿瘤抗原递呈，改变肿瘤微环境从而正向调节抗肿瘤免疫反应。试验入组了既往未接受过阿霉素治疗的 例不可切除或远处转移的肉瘤患者，研究治疗方案为首剂采用帕博利珠单抗单药，第 周期开始阿霉素帕博利珠单抗，联合使用 周期之后帕博利珠单药治疗直至 年或疾病进展。期研究为 设计，阿霉素设 和 两个剂量。期研究为 阶段设计。期患者的 为，期总体 为，中位 为.个月，优于单纯化疗的.个月。截止分析时间，中位 为.个月。其中，例 和 例 患者获得持续的部分缓解。值得注意的是，该研究进行了肿瘤免疫微环境的探讨，发现 的肿瘤组织中存在，与 呈负性相关。研究共入组了 例 患者，接受甲磺酸艾日布林与帕博利珠联合治疗，年 会议上公布的结果显示，周无进展生存率为.，未达到预设的疗效终点，中位 为.周。例患者达到，例患者，为.，临床受益率为.。目前，该研究的 亚型和 亚型队列仍在招募中。年，批准曲贝替定上市，用于治疗既往接受过蒽环类药物治疗的不可切除或转移 或 患者。（）研究旨在分析曲贝替定联合 抑制剂度伐利尤单抗在不可切除或转移性软组织肉瘤和复发性卵巢癌中的安全性和初步疗效，队列共纳入 例软组织肉瘤患者，例（）肿瘤缩小，例 患者达到，为.，例患者；个月无进展生存率为.，中位 为.个月。虽然曲贝替定联合伐利尤单抗具有一定的抗肿瘤活性，但值得注意的是，其严重不良事件发生率较高，例患者出现药物相关的 级不良事件，主要为中性粒细胞计数下降（.），例患者出现 级不良事件，分别为多器官衰竭和发热性再生障碍。研究使用 抑制剂纳武利尤单抗联合曲贝替定治疗晚期软组织肉瘤患者（组：例 或 患者，组：例非 且非 患者）。接受 个周期曲贝替定单药治疗后再采用曲贝替定联合纳武利尤单抗治疗的患者定义为晚联合治疗（）组；接受 个周期曲贝替定单药治疗，第 周期开始联合治疗的患者定义为早联合治疗（）组。目前研究者对可评估的 例 组患者数据进行分析：例患者的 个月无进展生存率为.，组为.，组为.。共有 例（.）患者进展，包括 例（.）组患者，例（.）组患者。纳武利尤单抗联合曲贝替定尤其是早联合治疗方案在非、非 患者中耐受性良好，且显示出一定的疗效，有待进一步的研究数据纳入分析。研究联合应用伊匹木单抗、纳武利尤单抗和曲贝替定治疗未接受过前线治疗的晚期软组织肉瘤患者，共有 例可评估的受试者，整体疾病控制率为.，中位.个月，中位.个月。结果表明三药联合方案具有协同作用，疗效可能等于或优于目前的一线治疗，并且安全性更好。.抑制剂联合靶向治疗血管内皮生长因子（，）被认为可以促进肿瘤免疫抑制性微环境的形成且可导致 的耐药。是一项单臂、单中心、期研究，旨在评估 抑制剂帕唑帕尼联合 抑制剂德瓦鲁单抗治疗晚期软组织肉瘤患者的疗效。共分析 例患者，中位随访时间为.个月，例患者（.）达到，例患者（.）达 到，为.，中 位 为.个月。一项单中心、单臂、期临床试验（）评估了 抑制剂阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗 例晚期肉瘤（包括）患者的效果及安全性。所有患者的 个月无进展生存率为.，为。对于 患者，个月无进展生存率为.，达.。等也开展了联合应用安罗替尼和 抑制剂 治疗晚期软组织肉瘤患者 例，包括 例、例、例、例、例 以及 例上皮样肉瘤的 期临床研究。所有患者的 为.，非 患者的 为.，患者的 为。所有患者的中位 为.个月，非 患者中位 为.个月，患者的中位 截止报告时间尚未达到。由此可见，联合抗血管生成靶向治疗的模式有望提升软组织肉瘤尤其是 亚型的治疗效果，值得进一步深入探索。研究（）中，例晚期 患者被随机分配到 组（，抑制剂德瓦鲁单抗聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂奥拉帕利）或 组（，抑制剂德瓦鲁单抗泛 受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布）。在 例可评估的患者中，例患者，例患者，例患者实现 或。与基线相比，组肿瘤生长率下降显著，中位 为 个月；而 组下降不显著，中位 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，为 个月。以上结果表明德瓦鲁单抗联合奥拉帕利可能具有更好的疗效。是 靶向的 通路激动剂，可以激活自然杀伤细胞和 细胞。期研究表明纳武利尤单抗联合 在多种肿瘤中具有安全性和有效性。研究中入组了 例接受过多线治疗的转移性肉瘤患者，患者每 周接受.，纳武利尤单抗 。结果显示（）、（）、（）软骨肉瘤患者获，患者疾病稳定的时间延长。高级别软组织肉瘤如、和 经常有肿瘤相关的髓系细胞浸润，髓系细胞可能演变为促肿瘤细胞如骨髓来源的抑制性细胞（，），限制 细胞功能，驱动免疫抑制。是一种集落刺激因子 受体酶氨酸激酶抑制剂，可在临床前模型中减少肿瘤浸润性骨髓细胞。等启动了一项单中心联合应用、抑制剂德瓦鲁单抗治疗晚期软组织肉瘤患者的期研究。共纳入 例患者，例患者，其中 例。