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王晶
Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)128中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期作者简介王晶,女,博士研究生,主要从事生物制品临床审评工作。联系电话:(010)85243063,E-mail:wangjing01 cde org cn。通讯作者高晨燕,女,主任药师,主要从事生物制品临床审评工作。联系电话:(010)85243053,E-mail:gaocy cde org cn。新药注册与审评技术美国 CA-T 药品上市后风险评估与减轻策略的研究及启示王晶,黄云虹,赵晨阳,鲁爽,高晨燕(国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022)摘要“风险评估和减轻策略”是美国 FDA 用于管理与药品相关的已知或潜在的严重风险的一项程序,以确保药物的获益大于其风险。嵌合抗原受体 T 细胞(CA-T)疗法因其突出的疗效,为肿瘤患者带来了治疗新希望和新选择,但是由于其治疗原理的特性,目前几乎所有 CA-T 细胞治疗都可能导致一些不良反应,其中以细胞因子释放综合征和神经毒性最为常见。本文拟通过探究美国 CA-T 类药品风险管理策略中关于风险评估和减轻策略的内容,对美国 CA-T 类药品上市后风险管理策略进行分析,并以目前美国上市的Kymriah 为例分析其具体实施情况,以期为我国 CA-T 类药品上市风险管理的相关政策提供借鉴。关键词 风险评估与减轻策略;CA-T;风险管理;细胞与基因治疗;科学监管 中图分类号 95 文献标志码 A 文章编号1003 3734(2023)02 0128 06esearch on post-marketing drug risk evaluation and mitigation strategiesof CA-T therapies in US and its implication for ChinaWANG Jing,HUANG Yun-hong,ZHAO Chen-yang,LU Shuang,GAO Chen-yan(Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing 100022,China)Abstract“isk Assessment and Mitigation Strategies”(EMS)are procedures used by the U S Foodand Drug Administration(FDA)to manage known or potentially serious risks associated with a drug to ensure thatthe benefits of the drug outweigh its risks CA-T cell therapy has brought new hope and new options for cancerpatients due to its excellent efficacy However,due to the characteristics of its treatment principle,almost all CA-Tcell therapy may lead to some adverse reactions Cytokine release syndrome(CS)and neurologic toxicities(NT)are the most common This paper intends to analyze the post-marketing risk management strategies of CA-T drugsin the United States by exploring the content of EMS in the risk management strategies of CA-T drugs,and takesKymriah,a CA-T product currently on the market in the United States,as an example to analyze the specificimplementation of the strategies The purpose of this paper is to provide reference for the authorities to developrelated policies of CA-T drug listing risk management in China Key wordsrisk evaluation and mitigation strategies;CA-T cell therapy;risk management;cell andgene therapy;scientific supervision自 2017 年起,美国 FDA 共批准了 6 款嵌合抗原受体 T 细 胞(chimeric antigen receptor T-Cell,CA-T)产品,分别是 Kymirah,Yescarta,Tecartus,Breyanzi,Abecma 和 Carvykti1。与传统药物相比,这些产品在血液系统恶性肿瘤的治疗中效果显著,但同时存在较大的风险,其中以细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CS)和 神 经 毒 性(neurologic toxicities,NT)最为严重2,因此 CA-T产品均有严格的上市后风险控制措施。本文介绍 6款 CA-T 产品的上市后风险控制情况,并以 Kymir-ah 为例详细介绍其风险评估和减轻策略(risk as-sessment and mitigation strategies,EMS)以及上市后要求和承诺(postmarket requirements and commit-ments,PMs/PMCs)的实施情况。Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)129中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期1EMS 简介美国是最早对药品实行风险评估和管理的国家之一。2005 年 3 月,美国 FDA 发布了风险最小化行动计划的制定和使用指南(“Development andUse Of isk Minimization Action Plan”,iskMAP)为EMS 的拟定奠定了基础3。2007 年,美国食品和药品管理修正法案(“Food and Drug Administra-tion Amendments Act”,FDAAA)正式颁布,该法案提供了全面的风险评估和减轻规定,对于存在使用风险的药品,为确保上市后获益大于风险,将要求申请人提交 EMS4。法案同时赋予 FDA 强制要求申请人实施 EMS 的处罚权,标志美国正式将风险管理计划纳入立法。EMS 并非旨在减轻药品的所有不良事件,这些不良事件通常在药品的处方信息中传达给医疗保健从业者。相反,EMS 的重点在于通过通知、教育和/或加强措施以降低某些特定严重事件的频率和/或严重性,从而预防、监测和/或管理这些风险。EMS 旨在加强那些保障安全使用该药品的药品使用活动。所有药品都需要在标签上告知健康保健相关者有关药物风险,但只有少数药物需要 EMS。1 1EMS 申请EMS 可以与上市申请一同提交,也可在药品上市后发现新的安全性信息时提交。FDAAA 补充的 FDC 法案第 505-1(a)(1)节要求 FDA 在决定是否需要 EMS 时考虑以下 6 个因素5:与药品有关的任何已知或潜在不良事件的严重性,以及此类事件在可能使用该药品的人群中的背景发生率;药品在疾病或症状方面的预期收益;用该药品治疗的疾病或症状的严重性;该药品是否为新的分子实体;药品治疗的预期或实际持续时间;可能使用该药物的人口估计数。在对新药申请审批时,FDA 会根据上述要素来确定企业是否需要提交一份 EMS 作为新药上市申请(new drug application,NDA)的一部分,确保药品获益大于风险。对于已上市药品,当 FDA 从临床试验数据、药品不良事件报告等信息中发现新的安全性信息时,为了确保药品的获益大于风险,FDA 会通知申请人在 120 d 内提交 EMS。1 2EMS 的构成内容一般而言,FDA 会要求 EMS 包含一个或多个要素,其中包括用药指南、患者手册、沟通计划、确保安全使用的要素(elements to assure safe use,ETASU)、执行系统和评价时间表6。大多数 EMS 都包含有关该药品的特定安全风险或 EMS 旨在减轻的一些风险的沟通要求。EMS 要求的减轻风险的沟通包括:与患者的沟通以及与医疗保健提供者、药剂师和医疗保健机构的沟通。其中与患者的沟通主要是 EMS 要求药品制造商为患者开发的一系列材料,如在分发药物时提供给患者的用药指南。医疗保健提供者、药剂师和医疗保健机构的沟通主要是在 EMS 中要求药品制造商直接与医疗保健提供者、药剂师、护士和其他参与提供医疗保健或药物的参与者沟通,沟通的内容包括风险管理计划的相关内容等。某些情况下,这些沟通可能还会面对一些医学团体/委员会,以使他们了解 EMS 和某些安全问题,并且将这些信息传达给其成员。当一个药品已被证明有效,但与某些特定的严重风险有关,并且,只有当一些确保药品安全使用的因素(措施要求)作为减轻特定严重风险策略的一部分列在药品的标签中时,才可以保证该药品被批准,则该药品 EMS 需要包含 ETASU。如果其他要素/措施(如用药指南和沟通交流)不足以减轻严重风险,则最初未包含 ETASU 的已批准药品也可能需要增加 ETASU。具体来说,ETASU 可能包含以下要求之一或任意组合7:处方药品的医疗保健提供者应经过或具有特定的培训或经验,或经过特定的认证。分配药品的药房,从业人员或医疗机构经过特殊认证。仅在某些指定的卫生保健机构中将药品分配给患者。将药物分配给有安全使用条件证据或其他文件(如实验室测试结果)的患者。每位使用该药物的患者均应接受监测。每个使用该药物的患者都要注册。如果 EMS 包含某些 ETASU,则 EMS 还可以包括一个实施系统(implementation system),以使申请人能够监督,评估和改善 ETASU 要素的实施(例如,开发 EMS 专用网站或呼叫中心以促进招募受试者;建立经认证的医疗机构电子数据库)。EMS 通常必须包括提交 EMS 评估的时间表。该时间表必须包含在 EMS 最初获得批准后的18 个月和 3 年内的评估,以及在 EMS 批准之后的第 7 年进行评估,或以其他频率指定 EMS 评估。1 3EMS 的格式及内容根据EMS 格式及内容指南(“Format andChinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)130中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期Content of a EMS Document Guidance for Industry”)和EMS 的变动和修改指南(“isk Evaluationand Mitigation Strategies:Modifications and evisionsGuidance for Industry”),企业向 FDA 提交的 EMS应包括两部分内容:EMS 主文档和 EMS 支持性材料。其中主文档应包含风险管理计划的主要内容,主要包括药品风险减轻目标、实施工具和提交评估报告的时间表。目标:风险评估与减低策略要求以药品的已知风险为控制对象,有针对性地设计风险控制计划的目标。对于无法直接测量的风险减轻目标,可以通过纳入 1 个或多个间接可测量的指标与目标的达成相关联。实施工具:包括用药指南或药品说明书、针对医疗