慢性痛与药物成瘾共患关键脑区的多巴胺系统研究进展_李永丰.pdf

563 CHINESE JOURNAL OF ANATOMY Vol.45 No.6 2022 解剖学杂志 2022 年第 45 卷第 6 期doi：10.3969/j.issn.1001-1633.2022.06.015综 述*国家自然科学基金青年项目(82004489)；陕西省科技厅项目(2022JQ-949)作者 E-mail： 收稿日期：2021-05-15；修回日期：2022-07-06慢性痛与药物成瘾共患关键脑区的多巴胺系统研究进展*李永丰（陕西中医药大学针灸推拿学院针药结合创新中心，咸阳 712046）摘要 多巴胺（DA）系统不仅对药物成瘾具有调节作用，而且在慢性痛诱发的异常情绪中扮演了关键作用。本文主要围绕DA系统在慢性痛诱发抑郁样情绪的作用，结合成瘾中DA系统的效应，突出阐述DA系统在慢性痛与药物成瘾共患几个关键脑区中的重要作用，为慢性痛导致药物成瘾、药物易感的治疗药物研发和临床治疗等提供重要参考。关键词 多巴胺系统；慢性痛；药物成瘾；共患；脑区Research progress of dopamine system in key brain regions co-existing with chronic pain and drug addiction*Li Yongfeng（Key Laboratory of Combined Acupuncture and Medicine，College of Acupuncture and Tuina，Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China）Abstract The dopamine（DA）system not only has a regulatory effect on drug addiction，but also plays a key role in the abnormal mood induced by chronic pain.This paper mainly focuses on the role of the DA system in chronic pain-induced depression-like emotions，combined with the effect of the DA system in addiction，and highlights the important role of the DA system in several key brain regions co-existing with chronic pain and drug addiction.It provides an important reference for drug development and clinical treatment of chronic pain leading to drug addiction and drug susceptibility.Key words dopamine system；chronic pain；drug addiction；comorbidity；brain region镇痛或缓解疼痛药物使用逐年增加，其中最有效镇痛药以阿片类为典型，但长期使用会产生药物耐受、依赖，甚至成瘾等现象。正常情况下奖赏、动机、愉悦的情绪等行为都高度依赖腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）中多巴胺（dopamine，DA）能神经元活动水平改变而调节1，来自VTA的DA能输入刺激涉及执行、动机抉择、情感功能的脑区，主要包括前额皮层（prefrontal cortex，PFC）、杏仁核（amygdala）和伏隔核（nucleus accumben，NAc）。该系统功能障碍导致神经精神疾病，包括重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）和药物成瘾2。研究表明中脑边缘系统在慢性痛症状的感知调节中起关键作用3。慢性痛状态下奖赏通路的功能异常，与抑郁症和成瘾易感性的的发生有关4。同时，MDD与慢性痛的共病患者也较高，互相加强了另一种疾病的发病率5。阿片类镇痛药滥用是疼痛治疗中面临的最大挑战6。基于中脑边缘系统相关疼痛和抑郁共患病的存在，认为此系统可能是慢性痛患者药物成瘾、药物易感性的基础7。因此，通过回顾疼痛和成瘾的相关研究进展，总结这些行为中结构和功能的共性，其共性可能是慢性痛与抑郁、药物易感患者共病的基础。而研究VTA、NAc、内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）、前扣带皮层（anterior cingulate cortex，ACC）和杏仁核中DA系统在调控、执行决策、情绪感知和动机驱动方面发挥的重要作用，可为慢性痛与抑郁、药物成瘾等相互关系提供研究基础。1 DA系统在不同脑区调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用1.1 VTA中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用1.1 VTA中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用正常情况下中脑边缘系统调控情感、认知的加工过程，如奖赏、动机等都高度依赖于VTA产生的DA递质传递8。纤维性肌痛患者在疼痛预期和诱发疼痛时VTA脑区DA能神经元活动水平降低9，在疼痛患者积极服药期间和停止用药阶段导致的药物滥用患者中，观察到VTA-NAc的DA能神经元投射活动水平升高，其改变会影响执行或疼痛诱发情感的加工7。在MDD患者中观察到VTA脑区DA能神经元的活动水平显著降低10。内侧前脑束的脑深部刺激（deep brain stimulation，DBS）通过抑制VTA脑区DA能神经元活动水平对治疗慢性难治性头痛和抑郁症具有显著的改善作用10-11。进一步研究表明，药物滥用患者VTA-NAc投射的DA能神 564 经元活动水平变化与抑郁症患者相反，可卡因戒断3 d的成瘾患者VTA-NAc和mPFC的传递、连接效能增强10。然而，可卡因成瘾患者的VTA和NAc之间的传递效能减弱17。研究间的差异与患者的戒断状态和活动状态有关，或者与连接分析的形式有关（如有效连接分析一个大脑区域对另一个大脑区域的单向影响，而功能性连接提供了2个区域之间更广泛的双向关系）。1.2 NAc中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用1.2 NAc中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用NAc投射到不同的执行、情绪和运动区域，被认为是动机驱动的主要因素13。虽然NAc灰质体积的减少发生在慢性痛状态，而海洛因成瘾该区域的活动水平总体增加9。追踪亚急性背痛患者1年的纵向脑成像研究显示NAc与PFC的功能连接增加预示着疼痛的持续性，表明该回路有助于向慢性痛过渡2。另一项对慢性背部疼痛患者的研究表明较高的脑白质发生率和PFC-杏仁核-NAc环路内的功能连接，以及观察到的杏仁核体积减少是疼痛持续的危险因素，阿片受体基因OPRD1、rs678849单核苷酸多态性与杏仁核体积有关，而M1-rs1799971单核苷酸多态性与背内侧PFC-杏仁核-NAc白质网络连接的发生率有关14。NAc-PFC投射状态也会导致抑郁和成瘾，尽管是由功能连接的活动水平减弱所致15。临床研究证明DBS刺激NAc对抑郁症和海洛因戒断有很好疗效16，提示这类方法用于治疗共病有较好疗效。1.3 PFC中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用1.3 PFC中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用PFC是中脑边缘回路的重要组成区域，它主要涉及疼痛感知、动机、觅药、焦虑抑郁状态行为的调控17。针对类风湿关节炎患者的静息状态功能性磁共振成像研究显示，延长疼痛状态与岛叶和PFC之间的连接增加有关18。Baliki等19用功能性磁共振成像证明慢性腰痛导致PFC活动增加，这种活动与疼痛强度密切相关。慢性腰痛患者mPFC和ACC中血氧水平依赖信号的变化程度与自发性疼痛的严重程度密切相关。相反，岛叶激活水平与疼痛持续时间（数年）显著相关19。在慢性痛患者中，PFC厚度的减少也有报道20。有效的腰痛治疗（脊柱手术或小关节注射）可以逆转背外侧PFC回路的解剖和功能失调21。因为使用重复经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和PFC的DBS刺激证明纤维肌痛引起的慢性痛和治疗难治性抑郁症有显著和快速改善，因为研究使用重复TMS和DBS刺激PFC能够快速改善慢性痛和难治性抑郁症，以及减少海洛因的觅药行为，此治疗干预措施可能成功调控疾病共患的患者22。1.4 ACC中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用1.4 ACC中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用研究表明ACC和中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）形成了主要参与自发性疼痛的中央网络，慢性痛患者这些区域之间的连接增加23。用双侧ACC切开术治疗共病性神经痛和重度抑郁症患者的实践证实了这一假设，有效地缓解与这2种疾病相关的症状24。事实上，研究表明血清素和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）再摄取抑制剂盐酸米那普仑片对治疗纤维肌痛患者有效，这可能是因为它能够减少ACC-岛叶皮质-PAG的网络功能连接25。ACC活动增强与慢性痛、抑郁有关，而ACC灰质体积减少与这2种情况以及海洛因依赖相一致26。临床试验表明，通过DBS或经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）来中断异常ACC信号对治疗神经性疼痛以及改善难以治疗的抑郁症和线索诱发可卡因等成瘾药物的复吸行为27。1.5 杏仁核中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用1.5 杏仁核中DA系统调节疼痛、抑郁、药物成瘾的作用杏仁核在情绪调节和疼痛感知加工中扮演了重要的角色28。炎症性肠综合征导致的慢性痛和抑郁共患与杏仁核活动水平增加密切相关。相比之下，杏仁核灰质体积的减少已经在以上讨论的共病中被注意到，杏仁核也调节与慢性痛相关的情感异常29。慢性痛患者口服吗啡1个月导致杏仁核灰质体积持续减小，其他报告显示海洛因成瘾个体的杏仁核和ACC之间的功能连接降低30。2 讨论2.1 DA相关受体在疼痛-成瘾共患中的作用机制研究2.1 DA相关受体在疼痛-成瘾共患中的作用机制研究对疼痛-成瘾共病这一回路功能影响的研究，在慢性痛中突触前、突触后DA能神经传递都受到损害。慢性痛患者VTA内DA能神经元活动水平减少，且慢性痛状态会减少VTA、ACC中DA突触前代谢水平。此外，慢性腰痛患者面临有害的刺激时，DA释放减弱，慢性背痛和纤维肌痛患者正电子发射断层成像（PET）显示腹侧纹状体DA受体亚型2/3（D2/D3R）结合减少31。进一步研究表明DA受体可用性的减少与较低的热痛阈值相关。相比之下，D3R基因中的丝氨酸-9-甘氨酸突变，已知会增加D3R活性，活性降低DA代谢基因的多态性，如DAT-1和MAO-A，对伤害性刺激的敏感性增加有关32。至关重要的是，DA清除基因的活性减少突变，如COMT，通过改变NAc中的阿片受体和其他疼痛调节回路的功能反应，似乎也可以改变疼痛敏感性，其改变可能最终影响疼痛耐受性和情感状态32。与慢性痛患者抑制性突触后机制的下调相反，MDD患者显示D2/D3R的表达水平上调，尽管不同研究的证据各不相同，但这个结论证明伴抑郁症的纤维肌痛患者比无抑郁症对照组在腹侧纹状体有更多D2/D3R结合电位33。此外，有研究显示抑郁患者的尾状核兴奋性D1R表达减少，强烈支配ACC，突出显示DA在情感调节中的重要性，与慢性痛患者的观察结果相似，DA代谢基因DAT1和COMT在抑郁易感性中起关键作用。研究表明，这些基因的活动增强多态性可以防止负面情绪，进一步支持DA在情感障碍改善中的作用34。进一步表明导致DA神经传递减少的基因多态性促进了慢性痛和抑郁。而三环类抗抑郁药和5-羟色胺和NE再摄取抑制剂可促进DA的活动水平增强，并有效改善神经性疼痛的感觉和情感症状。考虑到