临床常见药物导致药疹与人类...细胞抗原基因多态性研究进展_周晓燕.pdf

274 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 综 述 临床常见药物导致药疹与人类白细胞抗原基因多态性研究进展 周晓燕，杨溪，刘乖丽，李玉叶*(昆明医科大学第一附属医院皮肤科，昆明 650032)摘要：药疹是最常见的药物不良反应，除引起皮肤黏膜损害，还可引起肝、肾、骨髓多系统损害，严重者可导致患者死亡。近年来特定药物导致的药疹与人类白细胞抗原基因(human leukocyte antigen，HLA)基因间的关联性研究取得了重大进展，部分研究成果已用于临床用药前筛查以预测和避免药疹的发生。本文从临床常见药物导致药疹与 HLA 基因多态性的关系及人种差异、基因筛查的临床价值及经济效益、HLA 基因介导药疹的免疫机制几个方面阐述，以期为个性化精准医疗及药物安全评价提供理论参考依据。关键词：药疹；人类白细胞抗原；精准用药；经济效益 中图分类号：R969.3 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2023)02-0274-08 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.02.020 引用本文：周晓燕,杨溪,刘乖丽,等.临床常见药物导致药疹与人类白细胞抗原基因多态性研究进展J.中国现代应用药学,2023,40(2):274-281.Research Progress of Cutaneous Adverse Drug Reaction Caused by Common Clinical Drugs and Human Leukocyte Antigen Gene Polymorphism ZHOU Xiaoyan,YANG Xi,LIU Guaili,LI Yuye*(Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650032,China)ABSTRACT:Cutaneous adverse drug reaction(CADR)is the most common adverse drug reaction.In addition to causing skin and mucosal damage,it can also cause damage to multiple systems such as the liver,kidney,and bone marrow.In severe cases,it can lead to death.In recent years,significant progress has been made in the study of the association between CADR and human leukocyte antigen(HLA)genes,and some research results have been used in pre-clinical drug screening to predict and avoid CADR.This article explained the relationship between CADR and HLA gene polymorphism,the clinical value and economic benefits of gene screening,and the immune mechanism of HLA gene-mediated CADR,in order to provide a theoretical reference for personalized precision medicine and drug safety evaluation.KEYWORDS:cutaneous adverse drug reaction;human leukocyte antigen;precise medication;economic benefits 基金项目：国家自然科学基金项目(81860553)；云南省防治艾滋病局项目；云南省皮肤免疫疾病临床医学研究中心(2019ZF012)；云南省皮肤与免疫性疾病临床医学中心(ZX2019-03-02)；云南省“万人计划”名医专项(YNWR-MY-2018-039)作者简介：周晓燕，女，硕士生 E-mail: *通信作者：李玉叶，女，博士，教授 E-mail: 药物不良反应(adverse drug reactions，ADRs)是指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的和用药目的无关的有害反应。ADRs累及皮肤则称之为“药物性皮炎”，即“药疹”(cutaneous adverse drug reaction，CADR)，是最常见的药物不良反应之一，可根据症状分为轻型药疹和重症药疹。轻型药疹包括斑丘疹、多形红斑型药疹、荨麻疹型药疹、固定性药疹等，一般停药后症状即能好转，重型药疹如重症多形红斑(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)、药物超敏反应综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)、急性泛发型发疹 性 脓 疱 病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)等，因累及多器官系统，严重时可导致患者死亡1。近年来，人类基因组学迅猛发展，促进了个体化治疗与精准治疗的发展2。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因多态性与CADR的关联性研究有大量研究报道，用药前进行HLA风险基因筛查可显著降低相关药物CADR的发病率。但由于不同种族、地区HLA基因多态性差异较大，本文综述近年来临床常见 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 275 药物导致CADR与HLA基因相关性研究进展，并对HLA基因筛查的潜在临床价值进行分析，为精准用药提供依据。1 HLA 基因的结构与功能 HLA基因位于人类第6号染色体6p21.3短臂区，是目前已知的人类最复杂基因系统。根据其在染色体上的排列可分为3个区域：类基因区包含HLA-A、B、C，编码的经典HLA I类分子表达于所有有核细胞表面，识别和提呈内源性抗原肽，激发CD8+T细胞应答。类基因区包含HLA-DR、DP、DQ，编码的经典HLA II类分子主要分布于抗原提呈细胞及活化T细胞表面，识别和提呈外源性抗原肽，激发CD4+T细胞应答。类基因区位于上述两类基因区域之间，包括补体基因C2、B、C4及参与炎症反应的TNF、LTA、LTB和HSP等位基因座。由于HLA分子呈现多种“自身”和“非自身”肽，因此HLA基因具有显著的多态性。2 特定药物导致药疹与 HLA 基因多态性的关联性 2.1 卡马西平及其他抗癫痫药 抗癫痫药如卡马西平、苯妥英、奥卡西平和拉莫三嗪被广泛用于治疗癫痫、双相情感障碍和三叉神经痛。卡马西平是临床常用的芳香族抗癫痫药。2004年Chung等3首次在中国台湾汉族人群中发现HLA-B*15:02与卡马西平诱导的SJS显著相关，具有100%的敏感性和97%的特异性。随后，这一结论在中国大陆4-9、中国香港10、泰国11、马来西亚12、印度13等人群中得到进一步验证，用药前HLA-B*15:02基因筛查可有效降低卡马西平诱导的SJS-TEN的发生率14-15。在欧洲、日本和韩国人群中，并未发现卡马西平诱导的SJS/TEN与HLA-B*15：02有关，在这些人群中HLA-A*31:01与卡马西平诱导的DRESS显著相关，与SJS/TEN相关，但关联性较弱16-17。Zhou等18模拟了基因检测在特定国家/地区的成本效益，结果显示卡马西平用药前HLA-B*15:02的基因筛查仅在整个东亚和南亚地区具有成本效益，而HLA-A*31:01的检测在全球范围内可能具有成本效益。FDA建议在卡马西平治疗前对中国、泰国、马来西亚和韩国患者进行HLA-B*15:02基因筛查，以减少卡马西平相关的SJS/TEN。另外，有研究显示HLA-B*15:11(日本和韩国)19-20、HLA-B*59：01(日本)21、HLA-B*57:01(欧洲)22与卡马西平诱导的SJS/TEN密切相关。1项病例对照研究表明在菲律宾开具卡马西平处方前筛查HLA-B75血清型、HLA-B*15:21或HLA-A*24:07可预防卡马西平诱导的SJS/TEN23。芳香族抗癫痫药物具有相似的化学结构，在选择替代抗惊厥药时必须考虑交叉反应的可能性。苯妥英(中国台湾、泰国)10-11,24、奥卡西平(中国 台 湾)25、拉 莫 三 嗪24引 起SJS/TEN与HLA-B*15:02存在相关性，在汉族(中国台湾)及泰国人群中与HLA-B*13:01、HLA-Cw*08:01及HLA-DRB1*16:02与苯妥英引起SJS/TEN具有一定的相关性24。在马来西亚人群中，与耐苯妥英的对照(9.4%，3/32例)相比，HLA-B*15:13与苯妥因诱导的SJS/TEN(53.8%，7/13例)和DRESS(100%，3/3例)显著相关26。在澳大利亚原住民中，苯妥英诱导的DRESS与HLA-B*56:02明显相关(4.8%，95%CI(2.4%7.8%)27。拉莫三嗪引起SJS/TEN与HLAB*38相关28。王伟等29学者研究发现，HLA-DRB1*15:01也可能是中国汉族人群中抗癫痫药诱导SJS/TEN的危险因素，而HLA-A*24:02基因可能是芳香族抗癫痫药物之间交叉过敏反应的保护因素27，见表1。很多研究由于样本量较小，未来仍然需要进行大样本的研究来进一步确证。2.2 艾滋病抗病毒药物 阿巴卡韦为一种核苷类逆转录酶抑制剂，用于艾滋病抗病毒治疗。大约有5%8%的白人服用阿巴卡韦后可出现超敏反应30。2002年，Mallal等31和Hetherington等32的2项研究提出白人中阿巴卡韦超敏反应和HLA-B*57:01具有强关联性。Saag等33研究表明美国白人、黑人阿巴卡韦超敏反应者100%携带HLA-B*57:01基因。2008年，Mallal等34进行了1项多民族的前瞻性随机双盲试验，证实了HLA-B*57:01基因筛查能有效预防超敏反应发生。同时，HLA-B*57:01对阿巴卡韦斑贴试验阳性反应的敏感性为100%35。2008年FDA将阿巴卡韦用药前HLA-B*57:01基因筛查写入用药指南中。但是，据报道在中国HIV感染者中HLA-B*57:01基因的携带率1%36-37，所以有学者认为在中国常规检测HLA-B*57:01不具有成本效益37。Kapoor等38成本效益分析结果也显示中国汉族、东南亚马来人和东南亚印第安人阿巴卡韦用药前基因筛查不具有成本效益。奈韦拉平为非核苷逆转录酶抑制剂，其药疹 276 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 表 1 抗癫痫药物所致 CADR 与 HLA 基因多态性的关系 Tab.1 Relationship between CADR induced by antiepileptic drugs and HLA gene polymorphism 药物 HLA 等位基因 最先发表年份人