卵巢癌对聚腺苷二磷酸核糖聚...酶抑制剂耐药机制的研究进展_于文静.pdf

综述中国当代医药2023年1月第30卷第3期CHINA MODERN MEDICINE Vol.30 No.3 January 2023卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，由于其起病隐匿、临床表现无明显特异性，早期诊断率低、预后差是卵巢癌的显著特点。尽管癌症的早期诊断和治疗技术不断发展，但在近 10 年间，卵巢癌患者的5年生存率仅维持在 40%左右1。根据国家肿瘤临床医学研究中心发表的统计数据，2022 年中国新发卵巢癌病例预计可达 5.7 万例，死亡病例预计达 3.9 万例，死亡率居女性生殖系统癌症之首2。卵巢癌的早期发现和治疗一直是学者们研究的热点。由于其早期诊断率低，确诊时往往已到晚期，故化疗等辅助疗法在卵巢癌治疗中一直占据着重要地位。近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶poly（ADP-ri-bose）polymerase，PARP 抑制剂类药物维持治疗被证明可以显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）及总生存期（overall sur-vival，OS）3-4。2014 年，美国 FDA 批准了第一个 PARP抑制剂奥拉帕利用于治疗卵巢上皮性癌，随后，同类药物尼拉帕利、卢卡帕利等相继获批5。随着对此类药物的深入研究，其适应证得到进一步完善，美国临床肿瘤学会发布的指南建议，对于所有新诊断的期卵巢癌对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂耐药机制的研究进展于文静1刘志强1么童童1盖娜1杜静21.滨州医学院附属医院妇科，山东滨州 256600；2.滨州医学院附属医院肿瘤研究中心，山东滨州 256600摘要聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂类药物的问世是近年来肿瘤靶向治疗领域中的重要突破之一，其对于卵巢癌的治疗效果颇为显著。然而，一部分患者对于 PARP 抑制剂的治疗并不敏感，这种耐药现象限制了其在卵巢癌中的应用。探讨 PARP 抑制剂耐药机制、寻找克服耐药策略成为进一步扩大 PARP 抑制剂获益人群的迫切需求。现有研究表明，卵巢癌对 PARP 抑制剂耐药的主要机制有同源重组修复活性恢复、相关信号通路因子表达异常、药物外排作用和复制叉稳定性改变等。本文将就卵巢癌对 PARP 抑制剂耐药机制的研究进展作一综述，旨在为 PARP 抑制剂在临床中的合理应用提供理论依据，并对克服耐药策略的探索提供参考思路。关键词卵巢癌；卵巢上皮性肿瘤；维持治疗；聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；耐药中图分类号 R737.31文献标识码 A文章编号 1674-4721（2023）1（c）-0048-05Research progress on the mechanism of ovarian cancer resistance to poly(ADP-ribose)polymerase inhibitorsYU Wenjing1LIU Zhiqiang1YAO Tongtong1GE Na1DU Jing21.Department of Gynecology,Binzhou Medical University Hospital,Shandong Province,Binzhou 256600,China;2.CancerResearch Center,Binzhou Medical University Hospital,Shandong Province,Binzhou 256600,ChinaAbstract In recent years,the advent of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitors is one of the importantbreakthroughs in the field of tumor-targeted therapy,and its therapeutic effect on ovarian cancer is quite significant.However,some patients are not sensitive to PARP inhibitors,and this phenomenon limits the application of PARP inhibitorsin ovarian cancer.Exploring the mechanism of PARP inhibitor resistance and finding strategies to overcome resistance havebecome an urgent need to expand the benefit population of PARP inhibitors.It is shown that the main mechanisms of ovariancancer resistance to PARP inhibitors include recovery of homologous recombination repair,abnormal expression of relatedsignaling pathway factors,drug efflux,and changes in the stability of replication forks.This review will summarize theresearch progress on the mechanism of ovarian cancer resistance to PARP inhibitors,which aims to provide a theoreticalbasis for the rational application of PARP inhibitors in clinical practice,and provide reference ideas for the exploration ofstrategies to overcome drug resistance.Key words Ovarian cancer;Ovarian epithelial neoplasms;Maintenance treatment;Poly(ADP-ribose)polymerase in-hibitors;Drug resistance作者简介于文静（1997-），女，滨州医学院第一临床医学院2022 级妇产科学在读硕士研究生，研究方向：妇科。通讯作者刘志强（1971-），男，汉族，山东滨州人，博士，主任医师，滨州医学院附属医院副院长，研究方向：妇科肿瘤。48中国当代医药2023年1月第30卷第3期CHINA MODERN MEDICINE Vol.30 No.3 January 2023综述上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者，在进行一线铂类药物化疗达到完全缓解或部分缓解后，均应给予奥拉帕利或尼拉帕利维持治疗；对于未接受过 PARP 抑制剂治疗的铂敏感 EOC 患者，无论乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变状态如何，均可给予 PARP 抑制剂单药用于二线或多线维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应6。卵巢癌细胞基因组具有显著不稳定性并呈现出广泛突变，基因损伤修复是卵巢癌发生发展的关键因素7。一般情况下，细胞发生 DNA 单链断裂时，可以依靠碱基切除修复（base excision repair，BER）恢复，此途径依赖于 PARP 酶的功能，当 PARP 被抑制造成 BER下调时，可以进一步导致复制叉停滞及 DNA 双链损伤（DNA double-strand breaks，DSBs）的形成8。DSBs是对细胞最致命的 DNA 损伤类型之一，其主要的修复途径是同源重组（homologous recombination，HR）修复。HR 修复是一种以姐妹染色体为模板进行的高保真修复途径，主要发生在的 S 期和 G2期。当 HR 修复相关基因（例如 BRCA1/2）发生突变或表观遗传改变，就会导致 HR 修复缺陷（homologous recombination de-ficiency，HRD）。当肿瘤细胞中存在 HRD 时，PARP 抑制导致的 DSBs 不断累积，并最终导致肿瘤细胞死亡，这种现象被称为“合成致死”效应9，这是 PARP 抑制剂抗肿瘤的主要机制。然而，随着对 PARP 抑制剂的深入研究，其耐药性的产生也受到广泛关注，PARP 抑制剂耐药在很大程度上限制了患者使用此类药物的获益。近年来，有较多临床前研究就 PARP 抑制剂耐药机制展开讨论，并试图寻找克服耐药的策略。本文将就卵巢癌对PARP 抑制剂耐药机制的研究进展作一综述。1 HR修复活性恢复1.1 BRCA功能恢复BRCA 作为抑癌基因，在 DNA 修复过程中起重要作用，BRCA 突变或沉默发生在大约 50%的卵巢癌中，可导致 HR 活性降低10。既往研究普遍指出 BRCA突变或沉默与癌症对 PARP 抑制剂的反应性相关。Norquist 等11对 46 例铂类化疗后复发性卵巢癌患者的肿瘤细胞进行 DNA 测序检测 BRCA 基因状态，结果显示有 13 例患者可能出现 BRCA1/2 二次突变导致其功能恢复，从而对化疗药物产生耐药性，并提出这可能对 PARP 抑制剂的耐药性有预测作用。Barber等12首次使用临床获取的高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer，HGSOC）样本验证了BRCA2 二次突变与 PARP 抑制剂耐药相关。通过对接受和未接受奥拉帕利治疗后患者的肿瘤细胞进行大规模平行 DNA 测序，发现耐药肿瘤细胞发生了BRCA2 二次突变、恢复了 BRCA2 功能进而导致奥拉帕利耐药。基于以上研究，Kondrashova 等13通过建立12 例 BRCA 基因状态不同的 HGSOC 患者来源的肿瘤异种移植（patient-derived tumor xenograft，PDX）模型，评估了其对 PARP 抑制剂 Rucaparib 的敏感性，结果表明 BRCA1 纯合子甲基化与肿瘤对 Rucaparib 高敏感相关，而 BRCA1/2 野生型及 BRCA1 杂合子甲基化与肿瘤对 Rucaparib 耐药相关，强调对 PARP 的应用需要进行准确有效的 BRCA1 纯合子甲基化状态检测以预测肿瘤对 PARP 抑制剂的敏感性。另外，一项针对铂敏感复发性卵巢癌病例的 meta分析结果表示，无论 BRCA 突变状态如何，PARP 抑制剂类药物对于铂敏感复发性卵巢癌都是有效的，并指出造成这种结果的原因可能是不仅 BRCA1/2 突变可导致 HRD，其它 DNA 损伤修复相关基因的突变或沉默也可导致 HRD，即所谓的“BRCAness”表型，这同样使肿瘤对 PARP 抑制剂敏感14。这项结果提示了存在将 PARP 抑制剂类药物的使用覆盖到更大的卵巢癌患者群体的可能性。1.2 NHEJ通路抑制非同源末端连接（non-homologous end-joining，NHEJ）是 DSBs 修复的另一种方式，修复错误率高是其显著特点，HR 和 NHEJ 竞争处理细胞周期中出现的 DNA 断裂，NHEJ 过度活化可以导致细胞 DNA 损伤加重。已有研究表明 p53 结合蛋白 1（P53 bindingprotein 1，53BP1）是调节此平衡的重要因素。53BP1 通过阻断 DNA 损伤的切除抑制 BRCA1 突变细胞中的HR 修复，上调 NHEJ 途径。敲除 53BP1 基因可以恢复 HR 修复，使细胞对 PARP 抑制剂耐药15。Hurley 等16敲除 BRCA1 突变 HGSOC 细胞系的 53BP1 基因，发现细胞对 PARP 抑制剂的敏感性降低，验证了在卵巢癌中也存在这种耐药机制。有学